Нормальная мощность: нормальная мощность — это… Что такое нормальная мощность?

Об авторе

Мэтт де Вроет присоединился к CyclingTips в качестве стажера редактора в апреле 2017 года. Он учится на третьем курсе факультета журналистики в Университете Монаша в Мельбурне и в настоящее время участвует в гонках Van D’am Racing в Австралийской национальной гоночной серии.

Что такое нормализованная мощность? | TrainingPeaks

Нормализованная мощность ^® (NP ^® ) — важный показатель для велосипедистов и триатлонистов. Хотя это звучит сложно, очень важно понять, что такое NP и как вы должны использовать его в тренировках и гонках. Чтобы лучше понять НП, давайте сначала рассмотрим некоторые основы физиологии упражнений, чтобы дать нам контекст.

По сути, чтобы улучшить физическую форму, спортсмену необходимо приложить стресс к своему телу, а затем, восстановившись после этого стресса, он адаптируется, становится сильнее и способен выдержать больший стресс в следующем раунде тренировок. Основными составляющими «стресса» являются интенсивность, продолжительность и частота или степень тяжести, продолжительность и частота.Исторически сложилось так, что измерить «насколько сложно» было трудно, но в велоспорте измерители мощности дали нам очень прямое объективное измерение реальной работы, которую выполняет спортсмен.

Получение средней мощности (AP) путем простого усреднения максимальных и минимальных значений усилия за заданный промежуток времени довольно просто для понимания и расчета, и на первый взгляд кажется отличным способом зафиксировать, насколько сложным является усилие в течение определенного промежутка времени. Но на самом деле он несколько ограничен в своем применении.

Примеры

В качестве примера возьмем два разных усилия по 1 часу. Во-первых, стабильная 1-часовая поездка на тренажере с небольшими колебаниями мощности или без них в среднем, скажем, 200 Вт, может быть довольно простой поездкой для конкретного гонщика. Затем рассмотрите 1-часовую поездку по холмистой местности и вставьте от 10 до 15 коротких интервалов, в которых один и тот же гонщик выкладывает от 300 до 400 Вт в течение от 15 секунд до 1 минуты за раз, после чего следует более легкое вращение педалей ниже 200 Вт для восстановления. Со всеми более высокими максимумами и более низкими минимумами спортсмен может по-прежнему в среднем 200 Вт.

Однако, с точки зрения «ощущения», переменная езда намного сложнее и оставляет спортсмена более утомленным и нуждающимся в восстановлении. Если 200-ваттная стабильная поездка могла быть достаточно простой, чтобы считаться восстановительной сама по себе, переменная поездка могла быть более эквивалентна гораздо более тяжелой поездке физиологически в зависимости от особенностей дисперсии. Как показывает этот пример, средняя мощность недостаточно сложна, чтобы уловить эти нюансы, и здесь в игру вступает концепция нормализованной мощности.

Физиологические затраты

Нормализованная мощность рассчитывается с использованием алгоритма, который немного сложен, но в двух словах учитывает разницу между постоянной тренировкой и неустойчивой тренировкой. Полученное значение является попыткой лучше количественно оценить физиологическую «стоимость» более жесткого «ощущения» переменного усилия. Для очень вариативной тренировки NP может быть намного выше средней мощности, тогда как для очень устойчивой тренировки NP и средняя мощность эквивалентны или очень близки друг к другу.Относительно высокий NP показывает, что тренировка имела много вариаций и была сложнее физиологически, чем может показывать средняя мощность.

Так где же нам использовать нормализованную мощность? В первую очередь в любых расчетах, где мы говорим о тренировочном стрессе, балансе стресса или тренировочной нагрузке. Задача планирования для каждого спортсмена заключается в том, сколько стресса и сколько восстановления необходимо, чтобы максимизировать адаптацию и, в свою очередь, улучшить физическую форму. Поскольку существует множество индивидуальных факторов, влияющих на ситуацию каждого спортсмена, все, что может помочь нам лучше количественно оценить «стресс», означает, что мы можем лучше планировать тренировки и восстановление, чтобы удовлетворить потребности конкретного спортсмена и максимально использовать время, чтобы помочь им лучше для достижения своих целей.

% PDF-1.6 % 7 0 объект > эндобдж xref 7 61 0000000016 00000 н. 0000001773 00000 н. 0000001907 00000 н. 0000001983 00000 н. 0000002105 00000 н. 0000002810 00000 н. 0000002930 00000 н. 0000003054 00000 н. 0000003232 00000 н. 0000003373 00000 н. 0000003408 00000 н. 0000003451 00000 н. 0000004553 00000 н. 0000004671 00000 п. 0000004795 00000 н. 0000005821 00000 н. 0000006890 00000 н. 0000007967 00000 п. 0000008987 00000 н. 0000009106 00000 н. 0000010227 00000 п. 0000011118 00000 п. 0000012248 00000 п. 0000015025 00000 п. 0000017674 00000 п. 0000017729 00000 п. 0000018190 00000 п. 0000026659 00000 п. 0000028308 00000 п. 0000028343 00000 п. 0000033672 00000 п. 0000033941 00000 п. 0000034008 00000 п. 0000034457 00000 п. 0000034482 00000 п. 0000042671 00000 п. 0000042951 00000 п. 0000043018 00000 п. 0000043549 00000 п. 0000043574 00000 п. 0000048912 00000 п. 0000049180 00000 п. 0000049247 00000 п. 0000049713 00000 п. 0000049738 00000 п. 0000051496 00000 п. 0000051774 00000 п. 0000051843 00000 п. 0000052063 00000 н. 0000052088 00000 п. 0000056743 00000 п. 0000057012 00000 п. 0000057079 00000 п. 0000057437 00000 п. 0000057462 00000 п. 0000059436 00000 п. 0000059704 00000 п. 0000059817 00000 п. 0000059929 00000 н. 0000059991 00000 н. 0000001516 00000 н. трейлер ] >> startxref 0 %% EOF 67 0 объект > поток 6> # $ χ] =:;! mU : @n ‘| # z1 \ Qpǖ / Aʁc. .Y «s_: h # Mo.6R0 & ֝ n5-ytVg7mbDaRL ֨ Ro / ª

Это нормально? Данные по качеству электроэнергии

Когда люди отправляют данные с монитора качества электроэнергии для проверки, некоторые общие вопросы включают« Нормально ли мой объект? » и «Соответствуют ли эти данные работе моего предприятия?» На такие вопросы обычно отвечают неоднозначно: «Как много». Качество поставляемой электроэнергии и количество потребляемой электроэнергии не являются универсальными.

Многопараметрическая диаграмма, используемая в международном сообществе по стандартизации, особенно в Европе, показывает уровни восприимчивости и устойчивости оборудования, а также поставляемые и планируемые уровни качества поставляемой электроэнергии.Здесь это не показано, потому что обычно требуется полчаса объяснения, прежде чем тот, кто этого еще не видел, сможет понять, что все это означает. Но он отражает в одном изображении концепцию «нормального», а не единственное значение одного параметра, которое должно использоваться при принятии решения о прохождении / отказе от нормального / ненормального.

Первым шагом в анализе данных обычно является построение среднеквадратичного (среднеквадратичного) напряжения для всех измеренных фаз и нейтрали относительно земли (если записано). В схеме звезды, где проводились измерения между фазой и нейтралью (L-N), также полезно смотреть на значения между фазами (L-L), потому что эти неисправности будут обнаруживаться гораздо более четко.Это проще, чем смотреть на два канала L-N и пытаться определить причину помех, глядя на то, насколько хорошо регулируется напряжение, наряду с дисбалансом между фазами, и сравнивать это с требованиями оборудования, питаемого от источника напряжения. Некоторое оборудование прекрасно справляется с регулировкой напряжения 5% и дисбалансом 3%, а какое-то выдерживает большее (у других — не так много). В большинстве распределительных сетей, питаемых от сети, мы обычно находим даже лучшее регулирование и регулирование частоты лучше, чем 0.05 герц. Это считается нормальным?

Если отображаются значительные изменения среднеквадратичного значения напряжения, провалы или выбросы, постройте график зависимости среднеквадратичного значения тока от напряжения. Если при мониторинге в точке общего соединения (PCC) каждый раз, когда напряжение падает, ток значительно возрастает, то проблема, скорее всего, кроется ниже по потоку или внутри объекта. На рисунке выше показан такой пример после уменьшения масштаба, чтобы показать среднеквадратичное значение напряжения, рассчитанное с шагом полупериода.

Возникают ли помехи случайным образом или по определенной схеме? Если это обычно происходит в одно и то же время дня, например, в начале рабочей смены, какое оборудование запускается в это же время и как выглядит текущий бросок тока? Видны ли формы сигналов для напряжения и тока значительно искаженными во время изменения среднеквадратичного значения, например, когда сердечник трансформатора насыщается из-за перегрузки по току или несбалансированного тока?

Если во время провала ток уменьшается или становится немного больше, проверьте его продолжительность.Если он длится 3–10 циклов и начинается и заканчивается скачкообразным изменением среднеквадратичного напряжения, это, вероятно, вызвано срабатыванием защиты цепи на распределительных линиях. Звонок к местному поставщику энергии может помочь сопоставить событие в его системе, хотя обычно вы мало что можете с этим поделать, если только проблема не станет повторяющейся.

Затем постройте график общих гармонических искажений напряжения и тока за период мониторинга. IEEE 519 предоставляет рекомендуемые пределы для PCC.Но это не означает, что эти лимиты являются нормальным ожидаемым значением, и эти лимиты не применимы в рамках учреждения. Мониторинг за последние 30 лет показал, что система обычно не становится нестабильной при превышении старого предела 5-процентного общего гармонического искажения напряжения (Vthd). Потери мощности на основе гармоник действительно возрастают, но приведут ли они к неправильной работе или сокращению срока службы оборудования, зависит от оборудования, на которое оно влияет. Если значение Vthd высокое, а общее гармоническое искажение тока (Ithd) низкое, то проблема, вероятно, возникает на стороне электросети.Помните, что высокий Ithd ничего не значит, если только общий гармонический ток не составляет значительную часть от общей допустимой токовой нагрузки в цепи. Например, 0,75 А из 1 А тока (75 процентов Ithd) в цепи 20 А означает, что это не проблема, в то время как 10 А искаженного тока в цепи 15 А почти всегда возникают.

Другие параметры, такие как активная мощность (Вт), полная мощность (ВА), реактивная мощность (вар) и коэффициент мощности (PF = Вт / ВА), также хорошо проверять на соответствие номинальным характеристикам системы и предшествующим данным, чтобы убедиться, что все в порядке. унижающий достоинство.Кроме того, одновременно проверяйте профили спроса и энергии, чтобы найти способы снизить счета за электроэнергию.

С добавлением местных возобновляемых источников энергии, таких как солнечные или фотоэлектрические (PV) панели на крышах объектов, процесс может стать немного более интересным, и «нормальный» приобретет совершенно новое измерение. В одном из будущих выпусков я рассмотрю влияние на качество поставки и работы объекта, данные о котором мы записали за два месяца до подачи питания на фотоэлектрическую систему.

Границы | Энергия мозга и кислородный метаболизм: новая роль в нормальном функционировании и заболеваниях

Введение

Регулирование поступления метаболитов в ткани и метаболизма клеточной энергии имеет важное значение для поддержания здоровой клеточной и системной функции. Это регулирование особенно важно для центральной нервной системы (ЦНС), где потребление энергии очень динамично. В головном мозге повышенная активность нейронов приводит к увеличению потребления энергии, а компенсаторные метаболические и сосудистые изменения, в свою очередь, улучшают функцию нейронов (Roy and Sherrington, 1890).Поэтому нормальная функция мозга требует, чтобы метаболизм жестко регулировался как во времени, так и в пространстве от регионального уровня до уровня отдельного синапса. В настоящее время наши знания о взаимосвязи между активностью нейронов и метаболизмом кислорода плохо изучены, и, вероятно, еще предстоит раскрыть многочисленные механизмы и сложные регуляторные пути.

Хотя мозг составляет лишь небольшую часть от общей массы нашего тела, он представляет собой самый большой источник потребления энергии — на его долю приходится более 20% общего кислородного обмена.Из этого количества нейроны потребляют 75–80% энергии, производимой в головном мозге (Hyder et al., 2013). Эта энергия в основном используется в синапсе, большая часть тратится на восстановление мембранных потенциалов нейронов после деполяризации (Harris et al., 2012). Другие нейронные функции, такие как рециклинг везикул, синтез нейротрансмиттеров и аксоплазматический транспорт, также способствуют истощению синаптической энергии и необходимости повышения скорости метаболизма в нейронах (Attwell and Laughlin, 2001; Rangaraju et al., 2014; Pathak et al., 2015). Поэтому потребности в энергии неодинаковы по всему мозгу, а наоборот, увеличиваются в локализованных областях в зависимости от активности нейронов. Несмотря на то, что были выявлены механизмы изменения подачи кислорода к областям мозга в ответ на активность, очевидно, что гипоксия играет роль в модулировании функции и поведения нейронов. Нарушение кислородного обмена и функции митохондрий также являются последовательными патологическими особенностями различных возрастных нейродегенеративных заболеваний, связанных со снижением когнитивных функций (Tabrizi et al., 2000; Сильверман и др., 2001; Чжоу и др., 2008). Несмотря на это, основные молекулярные механизмы, предшествующие нейродегенерации, остаются относительно неизвестными. В последние годы в ряде исследований были выявлены связи между метаболически регулируемыми генами и поведением, что может дать понимание роли окислительного метаболизма нейронов как для здоровья, так и для болезни.

Нейроваскулярная и нейрометаболическая связь

Чтобы компенсировать изменяющиеся потребности мозга в энергии и повысить эффективность доставки метаболитов, были разработаны нейрососудистые и нейрометаболические механизмы сцепления для усиления кровотока и утилизации метаболитов в областях нервной активности.

Нейроваскулярное соединение

Церебральный кровоток (CBF), объем крови, потребление глюкозы и метаболизм кислорода увеличиваются в локализованных областях активности после нейрональной стимуляции. Нейроваскулярная связь, впервые постулированная Роем и Шеррингтоном (1890), формирует основу многих технологий функциональной нейровизуализации, в которых области нейрональной активности выявляются по связанному с активностью увеличению локального CBF. Несмотря на то, что после этого открытия было проведено существенное исследование нейроваскулярного взаимодействия, детали молекулярных механизмов все еще не раскрываются.

Значительные данные свидетельствуют о том, что нервно-сосудистое соединение опосредуется свободным радикалом, оксидом азота (• NO), продуцируемым в нейронах. Вазодилатация сильно стимулируется • NO посредством активации ферментативного • рецептора NO, растворимой гуанилатциклазы (sGC), продуцирующей цГМФ и ведущей к вазодилатации за счет передачи сигналов цГМФ-зависимой киназой (Miki et al., 1977; Archer et al., 1994) . Продукция • NO нейрональной синтазой оксида азота (nNOS) тесно связана с глутаматергическим возбуждением, а активация nNOS связана со стимуляцией ионотрофных рецепторов глутамата. Это в основном происходит через рецепторы NMDA (NMDA-R) из-за сильного связывания между кластерным белком NMDA-R, белком постсинаптической плотности 95 (PSD-95) и nNOS (Garthwaite et al., 1988; Brenman et al., 1996). Имеющиеся данные также свидетельствуют о том, что • NO способен быстро распространяться за пределы области непосредственно активированных нейронов и, вероятно, саморегулируется, поскольку усиленный кровоток инактивирует • передачу сигналов NO через усиленное опосредованное эритроцитами удаление • NO (Steinert et al., 2008 ; Сантос и др., 2011). Астроциты также играют роль в опосредовании регуляции CBF во время активации нейронов, запуская высвобождение Ca ²⁺ в концевых ножках астроцитов и индуцируя различные нижестоящие сигнальные пути Ca ²⁺ , которые, как известно, контролируют вазодилатацию (Mulligan and MacVicar, 2004; Takano et al. , 2006). Недавно стало ясно, что передача сигналов астроцитов Ca ²⁺ действует на сократительные периктиды, окружающие капилляры, а не на артериолы (Mishra et al. , 2016). Таким образом, современная точка зрения на нейроваскулярное сопряжение состоит в том, что повышение CBF запускается астроцитарной передачей сигналов Ca ²⁺ в капиллярном ложе и нейронами • NO, генерируемыми посредством активации NMDA-R на артериолярном уровне (Рисунки 1a, b; Peppiatt et al. al., 2006; Мишра и др., 2016).

Рисунок 1 . Нейроваскулярные и нейрометаболические механизмы связи. Схема, иллюстрирующая нейрональные и астроцитарные механизмы, ответственные за связанный с активностью кровоток и метаболические изменения. (a) NMDA-рецепторы (NMDA-R) связаны с нейрональной синтазой оксида азота (nNOS) через белок постсинаптической плотности 95 (PSD-95), и считается, что нейроваскулярное соединение во время активности запускается через продуцируемый нейронами вазодилататор. • NO, который может быстро и свободно диффундировать через мембраны, воздействуя на артериолы. (b) Также полагают, что расширение сосудов контролируется на уровне капилляров посредством передачи сигналов астроцитов Ca ⁺ , действующих на сократительные перикты. (c) В цикле глутамин-глутамат глутамат (Glu), высвобождаемый в синаптическую щель, очищается от Na ⁺ -зависимого астроцитарного поглощения, в первую очередь через GLT-1. Глутамат превращается в глутамин (Gln) и возвращается в нейроны для пополнения запасов нейротрансмиттеров. (d, e) Гипотеза лактатного челнока астроцитов и нейронов (ANLS) предполагает, что связанное с этим повышение концентрации астроцитов Na ⁺ запускает активацию насосов АТФазы Na ⁺ / K ⁺ , способствуя захвату глюкозы и гликолизу.Гликолитически генерируемый лактат высвобождается и используется в качестве субстрата для окислительного фосфорилирования в нейронах в периоды активности. ЛДГ, лактатдегидрогеназа; МСТ, переносчик монокарбоксилата. Сплошные линии указывают на ферментативную активность, пунктирные линии указывают на движение растворенного вещества.

Нейрометаболическая связь

Эта синергическая функция астроцитов и нейронов в регуляции CBF отражается в их обратных, но комплементарных метаболических профилях: астроциты преимущественно метаболизируют глюкозу посредством гликолиза, в то время как нейроны зависят от окислительного метаболизма (Kasischke et al. , 2004). Астроциты плотно прилегают как к стенкам капилляров, так и к синаптическим щелям и являются решающими регуляторами нейрометаболического взаимодействия во время нейрональной активности. Одна из наиболее хорошо охарактеризованных ролей астроцитов в активации нейронов — поддержание запасов нейротрансмиттеров через глутамин-глутаматный цикл. Глутамат, высвобождаемый в синаптическую щель во время возбуждения, быстро очищается астроцитарным захватом, в первую очередь через Na ⁺ -зависимый переносчик глутамата GLT-1 (EAAT2), вызывая ослабление постсинаптической активации (Рисунок 1c; Danbolt et al., 1992; Берглес и Яр, 1997). Очищенный глутамат в первую очередь превращается астроцитами в глутамин, который затем высвобождается обратно во внеклеточное пространство для повторного захвата нейронами и обратного преобразования в глутамат (Hertz et al., 1978; Kvamme, 1998). В гипотезе лактатного челнока астроцитов и нейронов (ANLS), предложенной Пеллерином и Магистретти (1994), вторичный эффект поглощения астроцитами глутамата вызывает переключение с окислительного метаболизма на аэробный гликолиз в астроцитах, вызывая отклонение метаболизма глюкозы от трикабоксциловой кислоты ( TCA) к гликолитическому пути и производству лактата. Считается, что это переключение запускается связанным внутриклеточным увеличением концентрации Na ⁺ , которое активирует насосы Na ^{+ /} K ⁺ -АТФазы, стимулирующие захват глюкозы и гликолиз (рис. 1d; Pellerin and Magistretti, 1997). Эта адаптация, по-видимому, поддерживает повышенную метаболическую нагрузку нейронов, при этом лактат, образующийся в результате астроцитарного гликолиза, используется в качестве субстрата для окислительного метаболизма в нейронах. Эта гипотеза подтверждается многочисленными исследованиями, обнаруживающими повышенный уровень лактата в областях активности мозга, а также доказательствами того, что лактат имеет решающее значение для синаптической передачи в срезах гиппокампа крыс и достаточен для поддержания синаптической активности в отсутствие глюкозы (Рисунок 1e; Schurr et al., 1988, 1999; Frahm et al., 1996; Мэддок и др., 2009; Suzuki et al., 2011; Schaller et al., 2014; Махлер и др., 2016).

Этот сегрегированный метаболизм поддерживается различными паттернами экспрессии генов, наблюдаемыми в нейронах и астроцитах. Дифференциальная экспрессия белков-транспортеров лактата, транспортеров монокарбоксилатов (MCT), поддерживает транспортировку лактата от астроцитов к нейронам. Транспортер оттока лактата MCT4 экспрессируется в основном в астроцитах, в то время как MCT2, изоформа, которая обеспечивает быстрое поглощение лактата субстратом, в первую очередь экспрессируется в нейронах (Debernardi et al., 2003; Рафики и др., 2003). Кроме того, изофермент лактатдегидрогеназы (ЛДГ), ЛДГ-5, который способствует превращению пирувата в лактат, высоко экспрессируется в астроцитах, но не в нейронах, в то время как ЛДГ-1, который способствует выработке пирувата, обнаружен как в нейронах, так и в астроцитах (Bittar et al. ., 1996; Bröer et al., 1997). В поддержку индукции гликолиза в астроцитах киназа-4 пируватдегидрогеназы (PDK4) экспрессируется на высоких уровнях в астроцитах, заставляя ее мишень, пируватдегидрогеназу (PDH), оставаться в неактивном, фосфорилированном состоянии, тем самым уменьшая вход пирувата в цикл TCA. (Халим и др., 2010; Zhang et al., 2014). Соответственно, астроциты экспрессируют более высокие уровни ферментов глиоксалазы Glo-1 и Glo-2, которые детоксифицируют метигликоксаль, метаболический побочный продукт гликолиза (Belanger et al., 2011). Ферментативный промотор гликолиза, 6-фосфофрукто-2-киназа / фруктозо-2,6-бисфосфат 3 (Pfkfb3), также функционирует в астроцитах, но подвержен постоянной деградации в нейронах, что способствует отвлечению нейрональной глюкозы от гликолиза. к пентозофосфатному пути (PPP; Herrero-Mendez et al., 2009; Belanger et al., 2011; Zhang et al., 2014). Хотя есть существенные доказательства в поддержку ANLS, действующего как механизм связывания нейрональной активности с нейрональным метаболизмом, противоречивые доказательства продолжают обсуждение этой гипотезы. Было показано, что поглощение и фосфорилирование глюкозы происходит преимущественно в нейронах, а не в астроцитах. Кроме того, нейроны метаболизируют значительное количество глюкозы и увеличивают метаболизм глюкозы в ответ на активность (Patel et al. , 2014; Lundgaard et al., 2015). Это противоречивое свидетельство может быть связано с тем, что метаболизм по-разному регулируется в разных нейронных сетях или областях мозга. Однако все эти наблюдения способствуют накоплению доказательств того, что нейроны могут поддерживать и улучшать окислительный метаболизм для удовлетворения энергетических потребностей в периоды активности.

Окислительный метаболизм и гипоксия

Концентрация кислорода в головном мозге

Несмотря на наличие значительных доказательств в поддержку усиленного окислительного метаболизма нейронов во время активности, остается неясным, что происходит с концентрацией кислорода в клетках после активации.Частично это связано с трудностями при регистрации концентрации кислорода, а также с трудностями при интерпретации сигналов изображения потребления кислорода. ФМРТ, зависящая от уровня кислорода в крови (BOLD), которая основана на нейрососудистом взаимодействии для измерения областей мозговой активности на основе измерений оксигемеоглобина и дезоксигемеоглобина, постоянно генерирует сигналы с недостаточным уровнем постстимулятора (van Zijl et al. , 2012). Физиологическая основа ЖИВОГО недобора активно обсуждается и, вероятно, зависит от стимула, однако одна теория предполагает, что ЖИРНЫЙ недобор отражает разъединение CBF и энергетического метаболизма.Это подтверждается данными о том, что окислительный метаболизм остается повышенным после активации после того, как кровоток и объем крови возвращаются к исходному уровню (Lu et al., 2004). В соответствии с этим, в многочисленных исследованиях сообщалось об аналогичном увеличении окислительного метаболизма, что указывает на то, что устойчивая локальная активация повышает скорость окислительного метаболизма до нового устойчивого уровня (Hoge et al., 2005; Mangia et al., 2007; Frahm et al., 2008; Донахью и др., 2009; Лин и др., 2010). При динамических изменениях метаболизма кислорода, происходящих во время активности нейронов, динамические изменения, вероятно, будут отражаться в уровнях концентрации кислорода, потенциально оказывая вторичное влияние на функцию белков и экспрессию генов.

Нейроны и нейронные функции обычно считаются очень чувствительными к гипоксии с нарушением подачи кислорода в мозг, вызывающим пагубные повреждения в течение нескольких минут. Хотя нет четко определенного «критического» давления кислорода (PtO ₂ ), при котором гипоксическое повреждение будет происходить в нейронах, в коре головного мозга крысы значение PtO ₂ между 6,8 мм рт. Ст. И 8,8 мм рт. Ст. Было оценено как PtO ₂ , где окислительный метаболизм будет нарушен (Rolett et al., 2000).В физиологических условиях измерения PtO ₂ у крыс находятся в диапазоне от 6 мм рт. Ст. До 40 мм рт. Ст. В коре головного мозга (6–16 мм рт. Ст. В белом веществе и 19–40 мм рт. Hg во всех областях мозга с проксимальными структурами, демонстрирующими большие вариации в напряжении кислорода (Erecińska and Silver, 2001). Во время эмбрионального развития напряжение кислорода в мозге плода низкое (0,076–7,6 мм рт. Ст.), И гипоксия необходима для правильного морфологического развития эмбриона. В развивающемся головном мозге напряжение кислорода действует как регулятор нейрогенеза с низким содержанием кислорода, способствующим расширению предшественников в нейрогенных областях коры и уменьшению дофаминергического нейрогенеза в среднем мозге (Wagenführ et al., 2015, 2016). Кроме того, в мозге взрослого человека гипоксическое повреждение, вызванное ишемическим инсультом, вызывает усиление пролиферации нейрональных стволовых клеток и нейрогенез (Arvidsson et al., 2002; Macas et al., 2006; Martí-Fàbregas et al., 2010). Эти данные подтверждают роль гипоксии как регулирующего механизма функции нейронов и указывают на то, что физиологическая гипоксия, возникающая во взрослом мозге, может играть функциональную роль.

Факторы транскрипции, индуцируемые гипоксией

Долговременные изменения клеточного ответа на гипоксию опосредуются изменениями в экспрессии генов, при этом предполагается, что гипоксия регулируется примерно на 1% -1.5% генома, в основном за счет факторов, индуцируемых гипоксией (HIF; Koong et al. , 2000; Denko et al., 2003). HIF представляет собой гетеродимерный комплекс, состоящий из конститутивно экспрессируемой субъединицы β, разделяемой семейством из трех чувствительных к кислороду субъединиц α. Среди них наиболее широко изучается субъединица HIF-1α. Белок HIFα конститутивно экспрессируется, но немедленно подвергается деградации пролилгидроксилазами HIF (PHD), которые связывают и гидроксилируют два консервативных остатка пролина HIFα кислородозависимым образом (Bruick and McKnight, 2001).Комплекс убиквитин-лигазы-супрессора фон Хиппеля-Линдау (pVHL) впоследствии распознает HIFα, вызывающий убиквитинирование HIFα и деградацию белка (Ivan et al., 2001; Jaakkola et al., 2001). Во время гипоксии, несмотря на ограниченную кислородом инактивацию активности HIF PHD, HIFα больше не нацелен на pVHL и способен накапливаться в цитоплазме перед перемещением в ядро ​​и действием, способствующим транскрипции (Рисунок 2). В нервной системе HIF-1α и гены-мишени HIF-1 широко экспрессируются в условиях гипоксии, но регуляция HIF-1α может различаться для разных подтипов нейронов (Bergeron et al. , 1999; Строка и др., 2001). Было показано, что после гипоксии HIF-1α как in vitro, и in vivo, значительно усиливается в интернейронах, но не в пирамидных нейронах, а также в нейрональных и ненейрональных клетках, было установлено, что окислительно-восстановительное состояние клетки способствует регуляции HIF-1α (Welsh et al., 2002; Ramamoorthy and Shi, 2014). Кроме того, во время развития C. elegans в было показано, что гипоксия вызывает дефекты миграции аксонов, которые происходят специфическим для нейрональных клеток образом и зависят от стабилизации Hif-1 либо гипоксией, либо повышением активности активных форм кислорода (ROS ; Покок, Хоберт, 2008).Будучи основным источником восстановителей, глюкоза вносит основной вклад в окислительно-восстановительное состояние клетки, и было показано, что экспрессия HIF-1α в нейронах зависит от глюкозы во время гипоксии (Shi and Liu, 2006; Guo et al. ., 2008). Существует также отрицательная взаимосвязь между уровнями HIF-1α и ROS, что указывает на то, что ROS способствует деградации HIF-1α, в то время как восстанавливающая среда стабилизирует HIF-1α (Schafer and Buettner, 2001; Niecknig et al. , 2012).

Рисунок 2 .Регулирование фактора транскрипции, индуцируемого гипоксией. В нормальных кислородных условиях индуцируемый гипоксией фактор-1α (HIF-1α) гидроксилируется ферментами пролилгидроксилазы (PHD) и нацелен на убиквитинирование комплексом убиквитин-лигазы, подавляющим опухоль фон Хиппеля-Линдау (pVHL). Во время гипоксии или условий с низким содержанием кислорода HIF-1α стабилизируется, перемещается в ядро ​​и связывается с HIF-β, чтобы способствовать экспрессии генов, нацеливаясь на гены, содержащие элемент ответа на гипоксию (HRE). HIF-1α действует как усилитель гликолита за счет активации транскрипции метаболических генов, включая 6-фосфофрукто-2-киназу / фруктозо-2,6-бисфосфат 3 (PFKFB3) и киназу пируватдегидрогеназы-1 (PDK1), оба положительных регулятора гликолиза и транспортер монокарбоксилата 4 (MCT4), переносчик оттока лактата.Уб, убиквитин; ОН, гидроксильная группа.

ROS — это высокоактивные молекулы свободных радикалов, которые могут вызывать повреждение клеток из-за окисления липидов, белков и ДНК. Производство ROS в основном происходит за счет утечки электронов в комплексах I или III электронно-транспортной цепи (ETC) во время нормального окислительного дыхания. Это вызывает превращение 1-2% кислорода в супероксид-анион, предшественник перекиси водорода и свободных радикалов гидроксила. Внутри головного мозга высокая скорость окисления нейронов увеличивает потенциал производства АФК, а нейроны особенно уязвимы к окислительному повреждению из-за низкого уровня антиоксидантных ферментов, таких как глутатион (GSH; Dringen et al., 1999). Таким образом, нейрональное отклонение катаболизма глюкозы от гликолиза к PPP через деградацию Pfkfb3 не только поддерживает окислительный метаболизм лактата, но также увеличивает антиоксидантную способность нейронов за счет продукции восстанавливающего агента, НАДН. HIF-1α также участвует в этом процессе и действует как усилитель гликолита за счет активации транскрипции метаболических генов, включая Pfkfb3 и киназу пируватдегидрогеназы-1 (PDK1), оба положительных регулятора гликолиза и переносчик оттока лактата, MCT4 (Рисунок 2; Минченко и другие. , 2002; Ким и др., 2006; Ullah et al., 2006).

Как чувствительная к кислороду молекула, которая сильно интегрирована в метаболические процессы, HIF-1α, вероятно, играет важную роль в пластичности мозга, а нарушение регуляции экспрессии HIF-1α уже связано с активацией нейронов, обучением и памятью. В исследовании микрочипов на крысах судороги, вызванные инъекцией каината, мощного агониста глутаматных рецепторов, вызывающего чрезмерную стимуляцию нейронов, привели к увеличению HIF-1α в 2,2 раза через 24 часа (Hunsberger et al., 2005). В другом исследовании микроматрицы было обнаружено, что HIF-1α увеличивается в 7 раз у мышей после обогащения окружающей среды, когда мышей подвергают повышенной сенсорной стимуляции, которая, как известно, способствует нейрогенезу и улучшает производительность при выполнении задач на память (Rampon et al., 2000). Повышенные уровни HIF-1α также наблюдались у крыс после обучения в водном лабиринте Морриса, а анализ генов, активируемых в ранние моменты времени после тестов в водном лабиринте Морриса, обнаружил чрезмерную представленность сайтов связывания HIF, элементов ответа на гипоксию (HREs). ), в их промоторах (O’Sullivan et al., 2007). Эти данные подтверждают значительную роль гипоксии в активности нейронов, потенциально через нервно-сосудистое разобщение и усиленный окислительный метаболизм нейронов, истощающий уровни кислорода в нейронах.

Нарушение обмена веществ при нейродегенеративных заболеваниях

Болезнь Альцгеймера

Нейродегенеративные расстройства включают ряд состояний, характеризующихся прогрессирующим повреждением и дегенерацией нейронов, а также гибелью нервных клеток. Хотя нейродегенеративные расстройства различаются в зависимости от популяций нейронов и затронуты когнитивные или моторные функции, метаболическая дисфункция является объединяющей патологией, лежащей в основе многих из этих расстройств.Наиболее распространенным и наиболее широко изученным из них является болезнь Альцгеймера (БА), встречающаяся примерно у 1:10 людей в возрасте старше 65 лет. БА в основном влияет на кратковременную рабочую память и классифицируется по наличию двух характерных невропатологий; внеклеточные амилоидные бляшки, образованные в результате агрегации амилоидного (Aβ) пептида, и внутринейрональные нейрофибриллярные клубки, образованные в результате агрегации гиперфосфорилированного тау-белка. У пациентов с БА регионарный гипометаболизм в головном мозге является предиктором прогрессирующего когнитивного снижения, а снижение церебрального метаболизма связано с носителями аллеля риска БА гена APOE-4 (Small et al., 1995; Silverman et al., 2001). На клеточном уровне митохондрии (MC), изолированные от пациентов с AD, демонстрируют пониженную ферментативную активность комплекса ETC IV (цитохром С оксидазы; Parker et al., 1990; Parker and Parks, 1995). Точно так же в моделях БА у мышей окислительное дыхание снижено, и обнаружено, что Aβ локализуется и прогрессивно накапливается в нейрональных MC (Mucke et al., 2000; Manczak et al., 2006; Rhein et al., 2009; Yao et al. , 2009). Это прогрессирующее накопление Aβ в MC связано со снижением окислительного дыхания и сниженной активностью ограничивающего скорость фермента цикла TCA, комплекса α-кетоглутаратдегидрогеназы (KGDHC) и комплекса пируватдегидрогеназы (PDHC), который генерирует ацетил-CoA для входа. в цикл TCA (Casley et al., 2002). Как метаболическая дисфункция, так и накопление митохондриального Aβ, по-видимому, происходят на ранней стадии прогрессирования заболевания, до начала образования внеклеточных бляшек (Wirths et al., 2001; Du et al., 2010). Это указывает на то, что ранняя метаболическая дисфункция является ключевым процессом в прогрессировании БА и потенциальной целью терапевтического вмешательства.

Также предшествующее образование внеклеточных бляшек в головном мозге AD значительно увеличивало продукцию ROS и окислительный стресс. Существенно повышенная активность АФК и окислительное повреждение постоянно выявляются у пациентов с БА различными методами (Hensley et al., 1995; Габбита и др., 1998; Praticò et al., 1998; Калингасан и др., 1999; Greilberger et al., 2008). Повышенный оксидативный стресс возникает на ранней стадии прогрессирования болезни, наблюдая у пациентов с легкой формой БА, а также в случаях легкого когнитивного нарушения с высоким риском развития БА (Baldeiras et al., 2008). Также известно, что патологический Aβ является источником продукции ROS и причиной окислительного повреждения нейронов при БА (Behl et al. , 1994; Harris et al., 1995; Bianca et al., 1999).

Связанный с окислительным стрессом, а также связанный с патологией БА, нарушение регуляции гомеостаза окислительно-восстановительных ионов переходных металлов, включая цинк, медь и железо (Schrag et al., 2011; Ventriglia et al., 2012; Ayton et al., 2015). Как повышение, так и дефицит цинка связаны с БА, и данные свидетельствуют о том, что измененная компартментализация цинка, а не измененные уровни цинка, могут быть причиной патологии цинка при БА (Suh et al., 2000; Schrag et al., 2011). Это подтверждается нарушением регуляции многочисленных переносчиков цинка в головном мозге пациентов с БА (Lovell et al., 2005, 2006; Beyer et al., 2009). Цинк играет важную роль в нормальной функции нейронов и вместе с глутаматом высвобождается в синапсах (Vogt et al., 2000). Основная роль цинка заключается в его значительной антиоксидантной способности, так что дефицит цинка связан с окислительным стрессом нейронов (Aimo et al., 2010). Как и цинк, повышение содержания меди и дефицит меди связаны с БА, а также с локализацией меди с бляшками Aβ (Miller et al. , 2006; Schrag et al., 2011; Ventriglia et al., 2012). Медь также модулируется синаптической активацией в нейронах, и цинк и медь способны связывать Aβ (Schlief et al., 2005; Tõugu et al., 2008). При патологии БА медь усиливает токсичность Аβ, а комплексы медь: Аβ являются источником продукции АФК и окислительного повреждения нейронов (Дикалов и др., 2004; Лю и др., 2008; Эллис и др., 2010).

Редокс-активное железо, хотя и жизненно важно для клеточной функции, также является прооксидантом и способствует образованию высокореактивных гидроксильных радикалов из перекиси водорода. Повышенные уровни железа в головном мозге при БА, а также связь железа с бляшками Aβ и нейрофибриллярными клубками были обнаружены в различных исследованиях (Smith et al., 1997; Барцокис и др., 2000; Raven et al., 2013). Недавно было показано, что повышенное содержание железа предсказывает прогрессирование БА, а повышенное содержание железа связано с аллелем риска АПОЕ-4, что позволяет предположить, что он может иметь патологическую роль в БА (Ayton et al. , 2015).

Другой общий признак AD, который способствует патологии AD, — это сосудистая дисфункция. Цереброваскулярное заболевание, характеризующееся нарушением кровотока в головном мозге, значительно увеличивает риск БА и возникает до накопления Aβ и когнитивного снижения (Arvanitakis et al., 2016). В моделях на животных гипоперфузия также приводит к симптомам, сходным с БА, и усугубляет существующую патологию БА (Walsh et al., 2002; Wang et al., 2010b). Дисфункция сосудов вносит свой вклад в патологию AD из-за более низкой плотности капилляров, что означает сужение кровеносных сосудов и снижение CBF (Hamel et al., 2008). Уменьшение кровотока снижает поступление метаболитов и кислорода в мозг и потенциально способствует накоплению Aβ за счет нарушения клиренса нейротоксических молекул (Shibata et al., 2000; Кумар-Сингх и др., 2005). Считается, что сам по себе Aβ усиливает дефицит CBF и утилизации глюкозы при AD за счет нарушения вазодилатации и цереброваскулярных механизмов ауторегуляции (Niwa et al. , 2002). Цереброваскулярная дисфункция может привести к нарушению кислородного обмена из-за гипоперфузии-гипоксии, а гипоксия, в свою очередь, может усилить патологию БА, способствуя фосфорилированию тау-белка, а также транскрипционно активизируя фермент 1 расщепления белка-предшественника β-амилоида HIF-1 в β-сайте который расщепляет белок-предшественник амилоида (APP) с образованием Aβ (Рисунок 3; Sun et al., 2006).

Рисунок 3 . Нарушенные метаболические пути при нейродегенеративных заболеваниях. Гипоксия, связанная с болезнью Альцгеймера (БА), приводит к увеличению активности HIF-1α-мишени, фермента 1 расщепления белка-предшественника β-амилоида в β-сайте (BACE1), который расщепляет белок-предшественник амилоида (APP) с образованием Aβ. Aβ накапливается в митохондриях нейронов (MC) на ранних стадиях прогрессирования заболевания и нарушает окислительный метаболизм. Продукция ацетил-КоА и вход в цикл триабоксициловой кислоты (ТСА) снижается при БА за счет снижения активности комплекса пируватдегидрогеназы (ПДГК). При всех трех заболеваниях активность комплекса α-кетоглутаратдегидрогеназы (KGDHC) снижается, активные формы кислорода (ROS) увеличиваются, а активность трансглутаминазы (TG) повышается. ТГ увеличивает агрегацию α-синуклеина и снижает окислительное дыхание.

Болезнь Паркинсона и Хантингтона

Помимо редких случаев генетических мутаций при семейном БА, основным фактором риска развития БА является старение. Соответственно, AD имеет ряд общих черт с другими нейродегенеративными расстройствами с поздним началом, включая болезнь Паркинсона (PD) и болезнь Хантингтона (HD).Считается, что БП вызывается как генетическими факторами, так и факторами окружающей среды и в первую очередь влияет на двигательную функцию пациента. БП включает образование белковых агрегатов, состоящих в основном из α-синуклеина, и влияет на дофаминергические нейроны черной субстанции среднего мозга. HD — это наследственное нейродегенеративное заболевание, вызываемое расширенными повторами CAG в гене Хантингтина (HTT), вызывающее прогрессирующую дегенерацию нейронов и гибель клеток во всем мозге, влияя на настроение, познавательные способности и двигательные навыки. Включения также обнаруживаются в головном мозге HD в результате агрегации мутантного белка HTT (mHTT).Как и БА, как БП, так и БД связаны с повышенным окислительным стрессом, а также снижением активности фермента KGDHC (Tabrizi et al., 2000; Gibson et al., 2003; Klivenyi et al., 2004; Zhou et al., 2008). ). Кроме того, общим для всех трех расстройств является повышенная активность трансглутаминазы (TG; Johnson et al., 1997; Junn et al., 2003; Jeitner et al., 2008). TG катализирует посттрансляционные модификации белков при полиаминировании, известно, что он усиливается ROS, а также ослабляет передачу сигналов HIF-1 (Campisi et al., 2004; Филиано и др., 2008). TG может снижать окислительный метаболизм посредством модификации гликолитических ферментов и, как известно, вызывает окислительный стресс при HD и агрегацию α-синуклеина при PD (Cooper et al., 1997; Junn et al., 2003; Kim et al., 2005).

Мутации в митохондриальных генах также были идентифицированы в случаях семейной болезни Паркинсона и воздействия нейротоксина MPP +, который ингибирует комплекс I ETC и, следовательно, окислительное дыхание, вызывает стойкий паркинсонизм (Langston et al. , 1983; Parker and Parks, 2005; Plun- Favreau et al., 2007). Измененный гомеостаз ионов металлов может играть роль в патологии БП, а также нарушенные уровни цинка и меди, наблюдаемые у пациентов с БП (Brewer et al., 2010; Davies et al., 2014). Подобно Aβ, медь также участвует в агрегации α-синуклеина и может способствовать окислительному стрессу за счет образования реактивных комплексов медь: α-синуклеин (Wang et al., 2010a; Dell’Acqua et al., 2015). Известно также, что α-синуклеин усугубляет дисфункцию митохондрий в присутствии токсичных окислителей, при этом потеря α-синуклеина в моделях на животных приводит к устойчивости к митохондриальным токсинам (Klivenyi et al., 2006; Норрис и др., 2007). Кроме того, уровни α-синуклеина повышаются, когда окислительный метаболизм ингибируется, а модели на животных, экспрессирующие мутантные формы α-синуклеина, демонстрируют дегенерацию митохондрий нейронов и гибель клеток (Lee et al., 2002; Martin et al., 2006). При HD наблюдается повышенное окислительное повреждение митохондриальной ДНК, а также более высокая частота делеций в митохондриальном геноме и дефицит функции ETC со сниженной экспрессией комплекса II в полосатом теле и снижением активности комплекса IV в полосатом теле и кортикальных областях (Horton et al. al., 1995; Polidori et al., 1999). Проницаемость митохондрий нейронов также нарушается белком mHTT из-за увеличения чувствительности поры перехода проницаемости к концентрации Ca ²⁺ , что приводит к дисфункции митохондрий и снижению продукции АТФ (Brustovetsky et al., 2003; Milakovic et al., 2006). Сосудистый дефицит и нарушение кровотока являются основной патологией HD, а также изменением плотности и размера кровеносных сосудов, обнаруживаемых в сером веществе коры, скорлупе и полосатом теле мозга.У пациентов с HD включения mHTT также обнаруживаются в базальной мембране и эпителии кортикальных кровеносных сосудов, а на мышиных моделях болезни перицитарный охват кортикальных и полосатых кровеносных сосудов снижен (Drouin-Ouellet et al., 2015; Hsiao et al. ., 2015).

Старение

Ряд метаболических патологий, наблюдаемых при нейродегенеративных расстройствах, связаны с нормальным старением и могут объяснять возрастное проявление фенотипов нейродегенеративных заболеваний. Хотя свободные радикалы и окислительный стресс больше не считаются прямой причиной старения, они накапливаются в стареющем мозге, как при нейродегенерации (Smith et al., 1992). Функция митохондрий также связана со старением из-за ассоциации гаплотипов митохондриальной ДНК (мтДНК) с долголетием и образования мышей-мутаторов мтДНК, которые имеют фенотип преждевременного старения (Trifunovic et al., 2004; Alexe et al., 2007; Bilal et al., 2007; Bilal et al. др., 2008). Также было показано, что существует повышенная частота повреждающих мутаций в мтДНК постмитотических стареющих клеток по сравнению со стареющими митотическими клетками (Greaves et al., 2012). Хотя было высказано предположение, что соматическая скорость мутации мтДНК вряд ли будет иметь патологический эффект из-за избыточности числа митохондрий клеток, в постмитотических нейронах частота мутаций мтДНК значительно выше, чем в среднем, а в пределах коры — MC с большим количеством мтДНК. делеции обладают репликативным преимуществом во время экспансии митохондрий (Song et al. , 2005; Bender et al., 2006; Kraytsberg et al., 2006; Fukui and Moraes, 2009). Помимо болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, дефицит цинка также связан со старением, который уменьшается у пожилых людей в целом (Pepersack et al., 2001). Снижение CBF происходит при нормальном старении, а также при корковой перфузии, которая, как было установлено, снижается с возрастом у здоровых взрослых (Chen et al., 2011). Зависимое от возраста снижение периктиев также происходит у мышей и связано с микрососудистыми изменениями и нейродегенерацией (Bell et al., 2010). Таким образом, существуют существенные доказательства, подтверждающие, что нарушение снабжения нейронов кислородом и окислительного метаболизма является основным патологическим компонентом возрастной нейродегенерации.

Кислородный метаболизм как фактор пластичности нейронов

Хотя было хорошо установлено, что метаболическая регуляция имеет решающее значение для функции нейронов и что метаболическая дисфункция является основной патологией при заболеваниях, влияющих на поведение и познание, мало что известно о том, как регуляторы метаболизма могут участвовать в пластичности нейронов. Однако ряд исследований подтверждает прямую роль метаболической регуляции и метаболически связанных генов во влиянии на обучение и память. Один из лучших примеров этого — разоблачение гипоксии как модулятора когнитивных функций. В C. elegans гипоксия действует как усилитель вкусового сенсорного восприятия посредством Hif-1-зависимой индукции нейромедиатора серотонина в определенных сенсорных нейронах (Pocock and Hobert, 2010). В моделях на грызунах воздействие гипобарической гипоксии у взрослых крыс в течение периодов 7–21 дней вызывает снижение пространственного обучения, подобное старению, и связано со старением отложения липофусцина и ультраструктурных изменений в MC.Увеличение продолжительности воздействия гипобарической гипоксии также положительно коррелирует с увеличением экспрессии маркеров старения (Biswal et al., 2016). Кратковременное гипоксическое воздействие (100 с) у крыс также вызывает синаптическую остановку пирамидных нейронов гиппокампа CA1 и дефицит пространственной памяти, которые устраняются блокадой рецепторов аденозина, тормозящего нейромедиатора (Sun et al. , 2002). Прерывистая гипоксия (интервалы 90–120 с 6–10% O ₂ в течение 10 часов в день) также вызывает дефицит пространственной памяти у взрослых крыс, который можно предотвратить введением антиоксиданта (Row et al., 2003; Ward et al., 2009). Напротив, долгосрочное облегчение двигательной активности у взрослых крыс усиливается перемежающейся гипоксией (интервалы 3 × 3 мин, разделенные гипероксией 5 мин), увеличивая как амплитуду диафрагмы, так и частоту всплесков, чего не наблюдалось при непрерывной гипоксии того же типа. совокупная продолжительность (Baker and Mitchell, 2000). Различные эффекты гипоксии на пластичность мозга, вероятно, связаны с разными воздействиями, а также с измерением разных результатов. Интересно отметить, что предварительное кондиционирование легкой гипоксии обеспечивает защиту когнитивных способностей во время последующего воздействия тяжелой гипоксии, в которой участвуют HIF и транскрипционные изменения, вызванные легкой гипоксией (Рыбникова и др., 2005). В самом деле, нокаут нейронов HIF-1α у мышей нарушает пространственную память, а стабилизация HIF улучшает память гиппокампа при условном рефлексе страха (Tomita et al., 2003; Adamcio et al., 2010). Подобные нарушения обучения и возрастные изменения также наблюдаются в модели старения, вызванной D-галактозой, где окислительное повреждение было основным стимулом для старения (Li et al., 2016).

В исследованиях обучения и памяти с использованием парадигмы ингибирующего избегания изменения в экспрессии метаболических генов наблюдались через 24 часа с повышенной экспрессией Na ⁺ / K ⁺ АТФазы, Glut1, Glut3 и, что наиболее заметно, переносчиков лактата MCT1 и Обнаружен MCT4, что указывает на то, что транскрипционная модуляция нейрометаболической связи происходит после обучения (Yao et al., 2009; Тади и др., 2015). Измененная экспрессия метаболических ферментов и транспортеров лактата также связана с индуцированным стрессом улучшением когнитивной функции. Психологический стресс, хотя и вреден при хронических состояниях, эволюционировал для улучшения когнитивной функции и улучшения реакции на стрессовые ситуации за счет активации адренорецепторов гипоталамусом и выработки глюкокортикоидов в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники (Dong et al. , 2017). В мышиной модели стресса, вызванного активацией β2-адренергического рецептора (β2AR), когнитивные функции улучшались при кратковременной (3-5 дней) активации, в то время как более длительная активация (> 6 дней) была вредной.Улучшение когнитивной функции после кратковременной индукции стресса соответствует зависимому от β2AR увеличению экспрессии LDH A, MCT1 и MCT4, экспрессия которой модулируется активацией β-аррестином-1 HIF-1α, ниже β2AR (Dong et al. , 2017).

Измененная экспрессия генов окислительного фосфорилирования ETC также связана с измененным поведением медоносной пчелы. В исследовании, посвященном изучению молекулярных профилей агрессивного поведения медоносных пчел, окислительное фосфорилирование было наиболее значительно обогащено в связи с повышенной агрессивностью.Было обнаружено, что это верно для пожилых пчел, которые проявляют повышенное агрессивное поведение, а также проявляют повышенную агрессию в результате воздействия тревожных феромонов и генетически обусловленную агрессию, происходящую в популяции африканизированных пчел (Alaux et al. , 2009). В соответствии с этим ингибирование окислительного фосфорилирования путем лечения лекарствами, нацеленными на цикл TCA, увеличивало агрессивность пчел, измеренную с помощью анализа вторжения (Li-Byarlay et al., 2014). В том же исследовании, специфичный для клеточного типа нокдаун комплексных генов ETC с использованием драйверов GAL4 в Drosophila показал, что нейрон-специфичный, но не специфичный для глии нокдаун гена комплекса I ND20-подобного, значительно увеличивает агрессивное поведение мух при выпаде. (Ли-Бьярлай и др., 2014).

Также участвуют в обучении и памяти некодирующие гены miRNA, которые регулируются во время нейрональной активности с помощью различных механизмов и способны регулировать трансляцию различных нижестоящих генов-мишеней. Некоторые miRNA связаны с пластичностью, включая регулируемую гипоксией мишень HIF-1, miR-210, которая, как известно, участвует в регуляции метаболизма. miR-210 значительно активируется через 24 часа после формирования долговременной памяти у медоносной пчелы с использованием парадигмы обонятельного кондиционирования. Повышающая регуляция miR-210 коррелировала с понижающей регуляцией ряда метаболически связанных генов, кодирующих белок, включая Gapdh3, глюкозодегидрогеназу, Laccase2 и подобную альдозоредуктазе. Ингибирование miR-210 обработкой пчел miR-210 antogmiR также привело к снижению сохранения памяти в тесте обонятельного кондиционирования, что указывает на функциональную роль в обучении и памяти (Cristino et al., 2014). Учитывая чувствительность нейронов и нервных структур к гипоксии, Cristino et al.(2014) предполагают, что небольшие изменения уровня кислорода в нейронах метаболической активности могут вызывать экспрессию miR-210, которая, в свою очередь, нацелена на ключевые молекулы, включая молекулы пластичности, аспарагинсинтетазу (участвующую в биосинтезе глутамата) и актин. Последующее исследование показало, что в нейрональной клеточной линии человеческого происхождения miR-210 нацелена на гены, связанные с нейродегенерацией, а также на другие гены, связанные с пластичностью, в человеческом транскриптоме. Это включало ряд генов окислительного метаболизма, ген риска БА , APOE , а также NMDA-R, GRINA и гомолог актина человека ACTB (Watts et al., 2018). Другая регулируемая гипоксией miRNA, miR-181c, также связана с модулированием когнитивной функции у крыс. В модели хронической церебральной гипоперфузии miR-181c постоянно ингибировалась, что коррелировало с активацией его гена-мишени, связанного с пластичностью, TRIM2. Гипоперфузия в этой модели была связана с дефицитом пространственного обучения, который улучшался гиперэкспрессией miR-181c в гиппокампе (Fang et al., 2017). Все эти исследования подтверждают гипотезу о том, что метаболически регулируемые гены непосредственно участвуют в регуляции пластичности нейронов.

Заключение

В то время как механизмы нервно-сосудистого взаимодействия, по-видимому, поддерживают стабильные уровни кислорода в головном мозге, становится очевидным, что нервно-сосудистое разобщение на самом деле может иметь физиологическую роль в регулировании пластичности посредством кислородного истощения и индукции последующих путей ответа на гипоксию. Нарушения гипоксии и окислительного метаболизма также широко приписываются патологии нейродегенерации, хотя отсутствует понимание того, как эти нарушения запускаются и как они могут быть терапевтически нацелены, чтобы остановить прогрессирование заболевания и улучшить когнитивные и двигательные функции.Изменение поведения, включая обучение и память, связанное с нарушением регуляции метаболических генов, подчеркивает важность понимания роли метаболизма кислорода в пластичности нейронов. Дальнейшее выяснение того, как путь ответа на гипоксию и другие метаболические гены участвуют в функции нейронов, будет иметь решающее значение для определения молекулярных связей между когнитивной функцией и окислительным метаболизмом. Это, в свою очередь, поможет выяснить, как нарушение обмена веществ может привести к когнитивным нарушениям и нейродегенеративным заболеваниям.

Авторские взносы

Лин А. Л., Фокс П. Т., Харди Дж., Дуонг Т. К. и Гао Дж. Х. (2010). Нелинейная связь между мозговым кровотоком, потреблением кислорода и производством АТФ в зрительной коре головного мозга человека. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 107, 8446–8451. DOI: 10,1073 / PNAS.01107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю Л., Комацу Х., Мюррей И. В. и Аксельсен П. Х. (2008). Содействие неправильной укладке амилоидного β-белка и фибриллогенезу продуктом окисления липидов. J. Mol. Биол. 377, 1236–1250. DOI: 10.1016 / j.jmb.2008.01.057

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ловелл, М.А., Смит, Дж. Л., и Маркесбери, В. Р. (2006). Повышенный переносчик цинка-6 при легких когнитивных нарушениях, болезни Альцгеймера и болезни Пика. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 65, 489–498. DOI: 10.1097 / 01.jnen.0000229237.98124.91

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ловелл, М. А., Смит, Дж. Л., Сюн, С., и Маркесбери, В. Р. (2005). Изменения белка-переносчика цинка-1 (ZnT-1) в мозге субъектов с легкими когнитивными нарушениями, ранней и поздней стадиями болезни Альцгеймера. Neurotox. Res. 7, 265–271. DOI: 10.1007 / bf03033884

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю, Х., Голей, X., Пекар, Дж. Дж., И Ван Зейл, П. С. (2004). Устойчивое постстимульное повышение утилизации кислорода в мозге после восстановления сосудов. J. Cereb. Blood Flow Metab. 24, 764–770. DOI: 10.1097 / 01.wcb.0000124322.60992.5c

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lundgaard, I., Li, B., Xie, L., Kang, H., Sanggaard, S., Haswell, J. D., et al. (2015). Прямое нейрональное поглощение глюкозы предвещает зависящее от активности увеличение церебрального метаболизма. Nat. Commun. 6: 6807. DOI: 10.1038 / ncomms7807

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Macas, J., Nern, C., Plate, K. H., and Momma, S. (2006). Повышенное образование нейрональных предшественников после ишемического повреждения переднего мозга пожилого человека. J. Neurosci. 26, 13114–13119. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4667-06.2006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Махлер, П., Висс, М. Т., Эльсайед, М., Stobart, J., Gutierrez, R., von Faber-Castell, A., et al. (2016). In vivo доказательства градиента лактата от астроцитов к нейронам. Cell Metab. 23, 94–102. DOI: 10.1016 / j.cmet.2015.10.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мэддок Р. Дж., Буонокор М. Х., Коупленд Л. Э. и Ричардс А. Л. (2009). Повышенный лактатный ответ мозга на нервную активацию при паническом расстройстве: динамическое исследование 1H-MRS. Мол. Психиатрия 14, 537–545.DOI: 10.1038 / sj.mp.4002137

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Манчак М., Анеконда Т. С., Хенсон Э., Парк Б. С., Куинн Дж. И Редди П. Х. (2006). Митохондрии являются прямым местом накопления Aβ в нейронах болезни Альцгеймера: последствия для образования свободных радикалов и окислительного повреждения в прогрессировании заболевания. Хум. Мол. Genet. 15, 1437–1449. DOI: 10.1093 / hmg / ddl066

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мангиа, С., Ткац, И., Греттер, Р., Ван де Муртеле, П. Ф., Маравилья, Б., и Угурбил, К. (2007). Устойчивая активация нейронов поднимает окислительный метаболизм на новый стабильный уровень: данные спектроскопии ЯМР 1Н в зрительной коре головного мозга человека. J. Cereb. Blood Flow Metab. 27, 1055–1063. DOI: 10.1038 / sj.jcbfm.9600401

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Марти-Фабрегас, Дж., Ромагера-Рос, М., Гомес-Пинедо, У., Мартинес-Рамирес, С., Хименес-Ксарри, Э., Марин Р. и др. (2010). Распространение в ипсилатеральной субвентрикулярной зоне человека после ишемического инсульта. Неврология 74, 357–365. DOI: 10.1212 / WNL.0b013e3181cbccec

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартин, Л. Дж., Пэн, Ю., Прайс, А. С., Стерлинг, В., Коупленд, Н. Г., Дженкинс, Н. А. и др. (2006). У трансгенных мышей с α-синуклеином при болезни Паркинсона развивается нейрональная дегенерация митохондрий и гибель клеток. J. Neurosci. 26, 41–50.DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4308-05.2006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мики, Н., Кавабе, Ю. и Курияма, К. (1977). Активация церебральной гуанилатциклазы оксидом азота. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 75, 851–856. DOI: 10,1016 / 0006-291x (77)

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Милакович Т., Кинтанилья Р. А. и Джонсон Г. В. (2006). Экспрессия мутантного хантингтина вызывает дефекты митохондриальной обработки кальция в клональных клетках полосатого тела: функциональные последствия. J. Biol. Chem. 281, 34785–34795. DOI: 10.1074 / jbc.M603845200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Миллер, Л. М., Ван, К., Теливала, Т. П., Смит, Р. Дж., Ланциротти, А., и Миклосси, Дж. (2006). Инфракрасное и рентгеновское изображения на основе синхротрона показывают очаговое накопление Cu и Zn, локализованных вместе с β-амилоидными отложениями при болезни Альцгеймера. J. Struct. Биол. 155, 30–37. DOI: 10.1016 / j.jsb.2005.09.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Минченко, А., Лещинский И., Опентанова И., Санг Н., Сринивас В., Армстед В. и др. (2002). Опосредованная гипоксией фактором-1 экспрессия гена 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы-3 (PFKFB3). Его возможная роль в эффекте Варбурга. J. Biol. Chem. 277, 6183–6187. DOI: 10.1074 / jbc.M110978200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мишра, А., Рейнольдс, Дж. П., Чен, Ю., Гурин, А. В., Русаков, Д. А., Атвелл, Д. (2016).Астроциты передают нервно-сосудистые сигналы перицитам капилляров, но не артериолам. Nat. Neurosci. 19, 1619–1627. DOI: 10.1038 / nn.4428

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mucke, L., Masliah, E., Yu, G.Q., Mallory, M., Rockenstein, E.M, Tatsuno, G., et al. (2000). Высокий уровень нейрональной экспрессии aβ 1 – b42 у трансгенных мышей-предшественников амилоидного белка человека дикого типа: синаптотоксичность без образования бляшек. J. Neurosci. 20, 4050–4058. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.20-11-04050.2000

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Никниг, Х., Таг, С., Рейес, Б. Д., Кирш, М., Фандри, Дж., И Берхнер-Пфанншмидт, У. (2012). Роль активных форм кислорода в регуляции HIF-1 с помощью пролилгидроксилазы 2 в условиях легкой гипоксии. Free Radic. Res. 46, 705–717. DOI: 10.3109 / 10715762.2012.669041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нива, К., Казама, К., Юнкин, Л., Юнкин, С. Г., Карлсон, Г. А., и Ядекола, К. (2002). Цереброваскулярная ауторегуляция сильно нарушена у мышей со сверхэкспрессией белка-предшественника амилоида. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 283, h415 – h423. DOI: 10.1152 / ajpheart.00022.2002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Норрис, Э. Х., Урю, К., Ли, С., Гиассон, Б. И., Трояновски, Дж. К., и Ли, В. М. (2007). Воздействие пестицидов усугубляет α-синуклеинопатию на модели трансгенных мышей A53T. Am. J. Pathol. 170, 658–666. DOI: 10.2353 / ajpath.2007.060359

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

О’Салливан, Н.С., МакГеттиган, П.А., Шеридан, Г.К., Пикеринг, М., Конбой, Л., О’Коннор, Дж. Дж. И др. (2007). Временное изменение экспрессии генов в зубчатой ​​извилине крыс после обучения пассивному избеганию. J. Neurochem. 101, 1085–1098. DOI: 10.1111 / j.1471-4159.2006.04418.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Паркер, В.Д. мл. И Паркс Дж. К. (1995). Цитохром С оксидаза в мозге при болезни Альцгеймера: очистка и характеристика. Неврология 45, 482–486. DOI: 10.1212 / wnl.45.3.482

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Parker, W. D. Jr. и Parks, J. K. (2005). Митохондриальные мутации ND5 при идиопатической болезни Паркинсона. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 326, 667–669. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2004.11.093

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Патель, А.Б., Лай, Дж. К., Чоудхури, Г. М., Хайдер, Ф., Ротман, Д. Л., Шульман, Р. Г. и др. (2014). Прямые доказательства зависимого от активности фосфорилирования глюкозы в нейронах с последствиями для лактатного челнока от астроцита к нейрону. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 111, 5385–5390. DOI: 10.1073 / pnas.1403576111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Патак Д., Шилдс Л. Ю., Мендельсон Б. А., Хаддад Д., Лин В., Геренсер А. А. и др. (2015).Роль митохондриального АТФ в рециклинге синаптических пузырьков. J. Biol. Chem. 290, 22325–22336. DOI: 10.1074 / jbc.M115.656405

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Pellerin, L., and Magistretti, P.J. (1994). Поглощение глутамата астроцитами стимулирует аэробный гликолиз: механизм, связывающий активность нейронов с утилизацией глюкозы. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 91, 10625–10629. DOI: 10.1073 / pnas.91.22.10625

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пеллерин, Л.и Магистретти П. Дж. (1997). Поглощение глутамата стимулирует активность Na +, K + -АТФазы в астроцитах за счет активации отдельной субъединицы, очень чувствительной к уабаину. J. Neurochem. 69, 2132–2137. DOI: 10.1046 / j.1471-4159.1997.6

32.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Pepersack, T., Rotsaert, P., Benoit, F., Willems, D., Fuss, M., Bourdoux, P., et al. (2001). Распространенность дефицита цинка и его клиническое значение среди госпитализированных пожилых людей. Arch. Геронтол. Гериатр. 33, 243–253. DOI: 10.1016 / s0167-4943 (01) 00186-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Plun-Favreau, H., Klupsch, K., Moisoi, N., Gandhi, S., Kjaer, S., Frith, D., et al. (2007). Митохондриальная протеаза HtrA2 регулируется киназой PINK1, связанной с болезнью Паркинсона. Nat. Cell Biol. 9, 1243–1252. DOI: 10.1038 / ncb1644

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Полидори, М.К., Мекоччи П., Браун С. Е., Сенин У. и Бил М. Ф. (1999). Окислительное повреждение митохондриальной ДНК в париетальной коре при болезни Гентингтона. Neurosci. Lett. 272, 53–56. DOI: 10.1016 / s0304-3940 (99) 00578-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Praticò, D., Lee, V. M.-Y., Trojanowski, J.Q., Rokach, J., and Fitzgerald, G.A. (1998). Повышенное содержание F2-изопростанов при болезни Альцгеймера: данные об усилении перекисного окисления липидов in vivo . FASEB J. 12, 1777–1783. DOI: 10.1096 / fasebj.12.15.1777

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рафики, А., Булланд, Дж. Л., Халестрап, А. П., Оттерсен, О. П., и Бергерсен, Л. (2003). Высокодифференциальная экспрессия транспортеров монокарбоксилата MCT2 и MCT4 в развивающемся мозге крысы. Неврология 122, 677–688. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2003.08.040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рамамурти, П., и Ши, Х. (2014). Ишемия индуцирует различные уровни экспрессии белка фактора-1α, индуцируемого гипоксией, в интернейронах и пирамидных нейронах. Acta Neuropathol. Commun. 2:51. DOI: 10.1186 / 2051-5960-2-51

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Rampon, C., Jiang, C.H., Dong, H., Tang, Y. P., Lockhart, D. J., Schultz, P. G., et al. (2000). Влияние обогащения окружающей среды на экспрессию генов в головном мозге. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 97, 12880–12884.DOI: 10.1073 / pnas.97.23.12880

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рэйвен, Э. П., Лу, П. Х., Тишлер, Т. А., Хейдари, П., и Барцокис, Г. (2013). Повышенный уровень железа и снижение целостности тканей в гиппокампе при болезни Альцгеймера обнаружено in vivo с помощью магнитно-резонансной томографии. J. Alzheimers Dis. 37, 127–136. DOI: 10.3233 / JAD-130209

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Райн, В., Song, X., Wiesner, A., Ittner, L.M., Baysang, G., Meier, F., et al. (2009). Амилоид-β и тау синергетически нарушают систему окислительного фосфорилирования у мышей с тройной трансгенной болезнью Альцгеймера. Proc. Natl. Акад. Sci. США 106, 20057–20062. DOI: 10.1073 / pnas.0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ролетт, Э. Л., Аззави, А., Лю, К. Дж., Юнби, М. Н., Шварц, Х. М., и Данн, Дж. Ф. (2000). Критическое напряжение кислорода в головном мозге крысы: комбинированное исследование 31P-ЯМР и ЭПР-оксиметрии. Am. J. Physiol. Regul. Интегр. Комп. Physiol. 279, R9 – R16. DOI: 10.1152 / ajpregu.2000.279.1.r9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Row, B. W., Liu, R., Xu, W., Kheirandish, L., and Gozal, D. (2003). Периодическая гипоксия связана с окислительным стрессом и дефицитом пространственного обучения у крыс. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 167, 1548–1553. DOI: 10.1164 / rccm.200209-1050oc

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рыбникова, Е., Ватаева, Л., Тюлькова, Э., Глущенко, Т., Отеллин, В., Пелто-Хуйкко, М., и др. (2005). Предварительная подготовка к умеренной гипоксии предотвращает нарушение обучения пассивному избеганию и подавление экспрессии NGFI-A в головном мозге, вызванное тяжелой гипоксией. Behav. Brain Res. 160, 107–114. DOI: 10.1016 / j.bbr.2004.11.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сантос, Р. М., Лоренко, К. Ф., Померло, Ф., Хюттль, П., Герхард, Г. А., Ларанжинья, Дж. И др. (2011).Инактивация оксида азота в мозге регулируется сосудистой сетью. Антиоксид. Редокс-сигнал. 14, 1011–1021. DOI: 10.1089 / ars.2010.3297

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Schafer, F.Q., and Buettner, G.R. (2001). Редокс-среда клетки с точки зрения окислительно-восстановительного состояния пары глутатион дисульфид / глутатион. Free Radic. Биол. Med. 30, 1191–1212. DOI: 10.1016 / s0891-5849 (01) 00480-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шаллер, Б., Xin, L., O’Brien, K., Magill, A. W., and Gruetter, R. (2014). Повсеместно ли повышается уровень глутамата и лактата для физиологической активации? Исследование функциональной МР-спектроскопии 1H во время моторной активации в мозге человека на 7Tesla. Нейроизображение 93, 138–145. DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2014.02.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шлиф М. Л., Крейг А. М. и Гитлин Дж. Д. (2005). Активация рецептора NMDA опосредует гомеостаз меди в нейронах гиппокампа. J. Neurosci. 25, 239–246. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3699-04.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шраг, М., Мюллер, К., Ойойо, У., Смит, М. А., и Кирш, В. М. (2011). Железо, цинк и медь в мозге при болезни Альцгеймера: количественный метаанализ. Некоторое представление о влиянии систематической ошибки цитирования на научное мнение. Прог. Neurobiol. 94, 296–306. DOI: 10.1016 / j.pneurobio.2011.05.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шурр, А., Миллер, Дж. Дж., Пейн, Р. С. и Ригор, Б. М. (1999). Увеличение выработки лактата тканями мозга служит для удовлетворения энергетических потребностей нейронов, активируемых глутаматом. J. Neurosci. 19, 34–39. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.19-01-00034.1999

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шурр А., Уэст К. А. и Ригор Б. М. (1988). Поддерживаемая лактатом синаптическая функция в препарате среза гиппокампа крысы. Наука 240, 1326–1328. DOI: 10.1126 / наука.3375817

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ши, Х., и Лю, К. Дж. (2006). Влияние концентрации глюкозы на окислительно-восстановительный статус в первичных корковых нейронах крыс в условиях гипоксии. Neurosci. Lett. 410, 57–61. DOI: 10.1016 / j.neulet.2006.09.066

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шибата, М., Ямада, С., Кумар, С. Р., Калеро, М., Бадинг, Дж., Франджионе, Б. и др. (2000). Удаление пептида амилоида-ss (1-40) Альцгеймера из головного мозга с помощью белка-1, связанного с рецептором ЛПНП, через гематоэнцефалический барьер. J. Clin. Вкладывать деньги. 106, 1489–1499. DOI: 10.1172 / jci10498

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сильверман, Д. Х., Смолл, Г. В., Чанг, К. Ю., Лу, С. С., Кунг Де Абурто, М. А., Чен, В. и др. (2001). Позитронно-эмиссионная томография в оценке деменции: региональный метаболизм головного мозга и отдаленные результаты. JAMA 286, 2120–2127. DOI: 10.1001 / jama.286.17.2120

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Малый, G.W., Mazziotta, J.C., Collins, M.T., Baxter, L.R., Phelps, M.E., Mandelkern, M.A., et al. (1995). Аллель аполипопротеина E типа 4 и церебральный метаболизм глюкозы у родственников из группы риска по семейной болезни Альцгеймера. JAMA 273, 942–947. DOI: 10.1001 / jama.1995.03520360056039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Смит, К. Д., Карни, Дж. М., Тацумо, Т., Штадтман, Е. Р., Флойд, Р. А., и Маркесбери, В. Р. (1992). Окисление белков при старении мозга. Ann. N Y Acad. Sci. 663, 110–119. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.1992.tb38654.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Смит, М. А., Харрис, П. Л., Сэйр, Л. М., и Перри, Г. (1997). Накопление железа при болезни Альцгеймера является источником свободных радикалов, образующихся в результате окислительно-восстановительного потенциала. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 94, 9866–9868. DOI: 10.1073 / pnas.94.18.9866

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Песня, X., Дэн, Дж. Х., Лю, К. Дж., И Бай, Ю. (2005). Конкретные точечные мутации могут не накапливаться с возрастом в контрольной области митохондриальной ДНК мыши. Ген 350, 193–199. DOI: 10.1016 / j.gene.2005.02.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Steinert, J. R., Kopp-Scheinpflug, C., Baker, C., Challiss, R.A., Mistry, R., Haustein, M. D., et al. (2008). Оксид азота является передатчиком объема, регулирующим постсинаптическую возбудимость глутаматергического синапса. Нейрон 60, 642–656. DOI: 10.1016 / j.neuron.2008.08.025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Строка, Д. М., Буркхард, Т., Дебайе, И., Венгер, Р. Х., Нил, Д. А., Бауэр, К., и др. (2001). HIF-1 экспрессируется в нормоксической ткани и проявляет органоспецифическую регуляцию при системной гипоксии. FASEB J. 15, 2445–2453. DOI: 10.1096 / fj.01-0125com

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сух, С.W., Jensen, K. B., Jensen, M. S., Silva, D. S., Kesslak, P.J., Danscher, G., et al. (2000). Гистохимически активный цинк в амилоидных бляшках, ангиопатиях и дегенерирующих нейронах головного мозга, пораженного болезнью Альцгеймера. Brain Res. 852, 274–278. DOI: 10.1016 / s0006-8993 (99) 02096-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sun, X., He, G., Qing, H., Zhou, W., Dobie, F., Cai, F., et al. (2006). Гипоксия способствует патогенезу болезни Альцгеймера за счет активации экспрессии гена BACE1. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 103, 18727–18732. DOI: 10.1073 / pnas.0606298103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сан, М. К., Сюй, Х. и Алкон, Д. Л. (2002). Фармакологическая защита синаптической функции, пространственного обучения и памяти от преходящей гипоксии у крыс. J. Pharmacol. Exp. Ther. 300, 408–416. DOI: 10.1124 / jpet.300.2.408

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сузуки, А., Стерн, С. А., Боздаги, О., Хантли, Г. У., Уокер, Р. Х., Магистретти, П. Дж. И др. (2011). Транспорт лактата астроцитов и нейронов необходим для формирования долговременной памяти. Ячейка 144, 810–823. DOI: 10.1016 / j.cell.2011.02.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тебризи, С. Дж., Уоркман, Дж., Харт, П. Е., Манджиарини, Л., Махал, А., Бейтс, Г. и др. (2000). Дисфункция митохондрий и повреждение свободных радикалов у трансгенных мышей Huntington R6 / 2. Ann. Neurol. 47, 80–86. DOI: 10.1002 / 1531-8249 (200001) 47: 1 <80 :: aid-ana13> 3.3.co; 2-b

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тади, М., Алламан, И., Ленгахер, С., Греннингло, Г., и Магистретти, П. Дж. (2015). Экспрессия генов в гиппокампе, индуцированная обучением, показывает роль метаболического взаимодействия нейрон-астроцит в долговременной памяти. PLoS One 10: e0141568. DOI: 10.1371 / journal.pone.0141568

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Такано, Т., Tian, ​​G.F., Peng, W., Lou, N., Libionka, W., Han, X., et al. (2006). Астроцит-опосредованный контроль мозгового кровотока. Nat. Neurosci. 9, 260–267. DOI: 10.1038 / nn1623

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Томита С., Уэно М., Сакамото М., Китахама Ю., Уэки М., Маэкава Н. и др. (2003). Нарушение развития мозга у мышей, лишенных гена Hif-1α в нервных клетках. Мол. Клетка. Биол. 23, 6739–6749. DOI: 10.1128 / mcb.23.19.6739-6749.2003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тыугу В., Карафин А. и Палумаа П. (2008). Связывание цинка (II) и меди (II) с полноразмерным пептидом амилоид-β Альцгеймера. J. Neurochem. 104, 1249–1259. DOI: 10.1111 / j.1471-4159.2007.05061.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Trifunovic, A., Wredenberg, A., Falkenberg, M., Spelbrink, J. N., Rovio, A.T., Bruder, C.E., et al. (2004).Преждевременное старение мышей, экспрессирующих дефектную митохондриальную ДНК-полимеразу. Природа 429, 417–423. DOI: 10.1038 / nature02517

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уллах, М. С., Дэвис, А. Дж., И Хейлстрап, А. П. (2006). Переносчик лактата плазматической мембраны MCT4, но не MCT1, активируется гипоксией посредством HIF-1α-зависимого механизма. J. Biol. Chem. 281, 9030–9037. DOI: 10.1074 / jbc.M511397200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

ван Зейл, П.К., Хуа Дж. И Лу Х. (2012). ЖИВОЕ недооценка постстимулирующего воздействия — одна из наиболее обсуждаемых проблем фМРТ. Нейроизображение 62, 1092–1102. DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2012.01.029

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вентрилья, М., Букосси, С., Панетта, В., и Сквитти, Р. (2012). Медь при болезни Альцгеймера: метаанализ исследований сыворотки, плазмы и спинномозговой жидкости. J. Alzheimers Dis. 30, 981–984. DOI: 10.3233 / JAD-2012-120244

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фогт, К., Меллор, Дж., Тонг, Г., и Николл, Р. (2000). Воздействие синаптически высвобожденного цинка на синапсы мшистых волокон гиппокампа. Нейрон 26, 187–196. DOI: 10.1016 / s0896-6273 (00) 81149-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wagenführ, L., Meyer, A. K., Braunschweig, L., Marrone, L., and Storch, A. (2015). Напряжение кислорода в головном мозге контролирует расширение базальных предшественников, подобных внешней субвентрикулярной зоне, в развивающемся мозге мыши. Развитие 142, 2904–2915.DOI: 10.1242 / dev.121939

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wagenführ, L., Meyer, A. K., Marrone, L., and Storch, A. (2016). Напряжение кислорода в нейрогенной нише регулирует дофаминергический нейрогенез в развивающемся среднем мозге. Stem Cells Dev. 25, 227–238. DOI: 10.1089 / scd.2015.0214

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уолш, Д. М., Клюбин, И., Фадеева, Дж. В., Каллен, В. К., Анвил, Р., Wolfe, M. S., et al. (2002). Природно секретируемые олигомеры амилоидного β-белка сильно ингибируют долгосрочную потенциацию гиппокампа in vivo . Природа 416, 535–539. DOI: 10.1038 / 416535a

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван Х., Муалла Д., Райт Дж. А. и Браун Д. Р. (2010a). Связывание меди регулирует внутриклеточную локализацию, агрегацию и токсичность α-синуклеина. J. Neurochem. 113, 704–714. DOI: 10.1111 / j.1471-4159.2010.06638.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван, X., Xing, A., Xu, C., Cai, Q., Liu, H., and Li, L. (2010b). Гипоперфузия сосудов головного мозга вызывает нарушение пространственной памяти, синаптические изменения и олигомеризацию амилоида-β у крыс. J. Alzheimers Dis. 21, 813–822. DOI: 10.3233 / jad-2010-100216

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уорд, К. П., Маккой, Дж. Г., Маккенна, Дж. Т., Коннолли, Н. П., Маккарли, Р. У., и Стрекер, Р. Э. (2009). Дефицит пространственного обучения и памяти после воздействия 24-часовой фрагментации сна или перемежающейся гипоксии на крысиной модели обструктивного апноэ во сне. Brain Res. 1294, 128–137. DOI: 10.1016 / j.brainres.2009.07.064

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ватт, М. Э., Уильямс, С. М., Нитианантараджа, Дж., И Клаудианос, К. (2018). Вызванная гипоксией MicroRNA-210 нацелена на нейродегенеративные пути. Некодирующая РНК 4: E10. DOI: 10.3390 / ncrna4020010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Welsh, S. J., Bellamy, W. T., Briehl, M. M., and Powis, G. (2002). Редокс-белок тиоредоксин-1 (Trx-1) увеличивает экспрессию белка фактора 1α, индуцируемого гипоксией: сверхэкспрессия Trx-1 приводит к увеличению продукции фактора роста эндотелия сосудов и усилению ангиогенеза опухоли. Cancer Res. 62, 5089–5095. Доступно в Интернете по адресу: http: // Canceres.aacrjournals.org/content/62/17/5089

Google Scholar

Wirths, O., Multhaup, G., Czech, C., Blanchard, V., Moussaoui, S., Tremp, G., et al. (2001). Накопление внутриуронального Aβ предшествует образованию бляшек у мышей-предшественников β-амилоида и двойных трансгенных мышей пресенилина-1. Neurosci. Lett. 306, 116–120. DOI: 10.1016 / s0304-3940 (01) 01876-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Яо, Дж., Ирвин, Р. В., Чжао, Л., Нильсен, Дж., Гамильтон, Р. Т., и Бринтон, Р. Д. (2009). Митохондриальный биоэнергетический дефицит предшествует патологии Альцгеймера в модели самок мышей с болезнью Альцгеймера. Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 106, 14670–14675. DOI: 10.1073 / pnas.0³¹⁰⁶

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжан Б., Инь К. П., Чжао К. и Юэ С. В. (2014). Повышающая регуляция HIF-1α посредством гипоксии защищает клетки нейробластомы от апоптоза, способствуя экспрессии сурвивина. Asian Pac.J. Cancer Prev. 15, 8251–8257. DOI: 10.7314 / apjcp.2014.15.19.8251

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжоу, К., Хуанг, Ю., и Прзедборски, С. (2008). Окислительный стресс при болезни Паркинсона: механизм патогенетического и терапевтического значения. Ann. N Y Acad. Sci. 1147, 93–104. DOI: 10.1196 / анналы.1427.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сила нормального: почему все козыри в норме

Проведя семинар для сотрудников ANNIKA Golf Academy ™ во Флориде, я провел трехдневный семинар по повышению квалификации с семью другими любителями гольфа.В первый день наш инструктор Шарлотта Соренстам показала нам новую хватку. Я действительно боролся с этим. Я огляделся, надеясь, что не только у меня возникли проблемы, и заметил что-то странное. Только двое из нас даже пытались изменить хватку. Двое по умолчанию вернулись к своей обычной хватке и ничего не сказали. Остальные давали инструктору всевозможные причины НЕ менять хват. Это было похоже на то, как если бы я слушал инвентаризацию «я не могу». Неужели они действительно вкладывали все это время и деньги только для того, чтобы оставаться такими же? Или их обычная хватка перевесила их вложения в улучшение? В этом сила нормального.

Что такое «нормально»?

Норма — это ваша зона комфорта; ограниченная, четко определенная психологическая область, в которой вы можете эффективно функционировать, не испытывая беспокойства или страха. Выйдите за границы, и вы почувствуете дискомфорт, стресс. Ваша зона комфорта может быть настолько сильной, что вы вернетесь в нее, даже если это не совсем удобно. Все мы слышали рассказы о людях, выпускаемых из тюрьмы только для того, чтобы повторно совершить преступление, чтобы вернуться в то место, где они чувствуют себя комфортно.Жизнь на улице слишком трудна, запутана, слишком напряжена. Нормальность в некотором смысле — их враг, потому что их нормальность мешает им жить полной и свободной жизнью.

Степень нормы

Степень нормали экспоненциальна. Чем больше вы пробуете нормал, тем глубже он становится и тем мощнее становится. Когда вы молоды, каждая дорога, по которой вы путешествуете, является новой. С каждой новой дорогой, которую вы исследуете, вы оставляете после себя только световые дорожки. Однако идите по той же дороге еще раз, и дорога станет глубже; спускаться много раз, и это превращается в колею.Вам даже не нужно больше держаться за руль; колея удерживает вас на месте. Когда нет колеи, нужно следить за рулем и держаться за руль, чтобы не сбиться с пути. Ваш нормальный образ жизни может быть рутиной, которая удерживает вас на месте. Он имеет власть над вами. Он определяет то, во что вы верите, какую позицию занимаетесь проблемами, как вы относитесь к другим. Ваше нормальное состояние не только имеет над вами власть, но и контролирует вас. Это может заставить вас поверить, что ваше нормальное состояние — это «нормальное», и любой, кто не разделяет его, должен быть ненормальным.Вам нужно выяснить, что для вас нормально, чтобы понять, где нормальное может быть вашим врагом.
Осознавая свою нормальность, вы видите, как она влияет не только на ваше поведение, но и на ваше поведение по отношению к другим точкам зрения. Как и в любом другом личностном росте, это требует самоанализа. Вам нужна проницательность, чтобы действовать, чтобы исправить «нормального врага».

Как я сюда попал?

Вы можете начать бросать вызов своим личным или командным нормам, узнав, как они формируются.