Толерантность к нитратам – Проблема толерантности к нитратам. Молсидомин | Медичний часопис

Проблема толерантности к нитратам. Молсидомин | Медичний часопис

Резюме. В статье рассматривается феномен толерантности к нитратам, механизмы его возникновения, подходы к решению проблемы. Описаны свойства, механизм действия и преимущества представителя класса сиднониминов — молсидомина.

Актуальность проблемы

Нитраты являются одними из старейших медикаментозных средств, используемых в клинической практике начиная со второй половины XIX в. (Отрохова Е.В., Иванова Н.В., 2008). Основными представителями группы органических нитратов являются глицерола тринитрат (нитроглицерин), изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат (Коваленко В.Н. (ред.), 2008). Органические нитраты широко применяются в терапии при ишемической болезни сердца (ИБС) и застойной сердечной недостаточности (СН) (Parker J.D., 2004).

Однако основной проблемой при длительном применении нитратов является развитие толерантности, которая выражается в снижении продолжительности и выраженности их эффекта (Отрохова Е.В., Иванова Н.В., 2008) или необходимости применения этих препаратов в более высоких дозах (Данковцева Е.Н. и соавт., 2002). В клиничес­кой практике толерантность к нитратам может быть заподозрена, если пациенты сообщают о повышенной частоте эпизодов стенокардии, возникновении боли при ходьбе на короткие дистанции или при увеличении количества нитроглицерина, применяемого суб­лингвально (Thadani U., 1993).

Проблема толерантности к нитратам была поднята с момента первых клинических сообщений об их применении в терапии: в 1867 г. L. Brunton отметил данный феномен у пациентов со стенокардией, а в 1888 г. D.D. Stewart сообщил о случае толерантности к нитратам у мужчины, нуждающегося в 20 гранах (1 гран = 0,0648 г) чистого нитроглицерина для достижения гипотензивного эффекта, аналогичного вызванному начальной дозой 1/100 грана (Knot H.J., 2003; Münzel T. et al., 2005). Феномен толерантности к сосудистым эффектам органических нитратов давно также известен в военной индустрии, где нитраты применяются для производства взрывчатых веществ. Головная боль, гиперемия кожных покровов, наблюдаемые у рабочих в начале контакта с нитратами, становились менее интенсивными или исчезали через несколько дней работы. Однако эта толерантность была кратковременной и после выходных данные симптомы возникали вновь (Johnston G.D., 1998).

Хорошо известно, что основной предпосылкой к развитию лекарственной устойчивости к любому из нитропрепаратов является поддержание его терапевтической концентрации в крови в течение продолжительного времени — от 24–48 ч при внутривенной инфузии нитроглицерина до нескольких недель при соответствующем режиме приема пер­оральных форм (Воронков Л.Г., 2009). В исследовании U. Thadani и соавторов (1982) показано, что при приеме первой дозы изосорбида динитрата у пациентов со стенокардией отмечалось существенное увеличение времени нагрузки до появления признаков ишемии и возникновения приступа умеренной тяжести в течение 8 ч. Однако при приеме препарата 4 раза в сутки в качестве поддерживающей терапии этот показатель повысился только в первые 2 ч приема. В этом же исследовании пероральный прием изосорбида динитрата в непролонгированной форме вызывал дозозависимое снижение артериального давления после первой дозы, но выраженность этого эффекта значительно уменьшалась при применении препарата 4 раза в сутки в качестве поддерживающей терапии.

Развитие толерантности к нитратам в значительной степени варьирует у разных пациентов. Например, постоянный прием обычных таблеток изосорбида динитрата по 10–20 мг 4 раза в сутки в течение 1 мес сопровождается полной потерей антиангинального эффекта у 10–15% больных стабильной стенокардией, у 60–70% — эффективность лекарственного средства существенно снижается и у остальных 10–15% — эффективность остается стабильной. Кроме того, 10% пациентов со стабильной стенокардией не отвечают на прием нитратов и еще у 10% развиваются побочные эффекты, требующие их отмены (Коваленко В.Н. (ред.), 2008).

Механизм толерантности к нитратам

Механизм, лежащий в основе развития толерантности к нитратам, — комплексный. Изначально его связывали с истощением запасов тиоловых групп. В настоящее время установлено, что этого не происходит, однако уменьшается количество доступных тиоловых групп, необходимых для ферментативного превращения нитратов в оксид азота (NO) (van Wijngaarden J. et al., 1996).

Гипотеза развития толерантности к нитратам вследствие нарушения процесса биотрансформации предложена почти 4 десятилетия назад. Нитроглицерин не является прямым вазодилататором, для вазоактивности он должен быть конвертирован до динитратов. Установлено, что толерантность сопровождается снижением формирования метаболита нитроглицерина 1,2 динитрата (Gori T., Parker J.D., 2002b; Gutterman D.D., 2007).

В исследованиях также показано, что толерантность к нитратам может быть вызвана нарушениями передачи сигнала NO, что ведет к снижению сосудистого и гемодинамического ответа на нитраты (толерантность рецепторов — end-organ tolerance). Толерантность рецепторов может быть опосредована снижением активности растворимой гуанилилциклазы, повышенной активностью фосфодиэстераз (фермента, ответственного за клеточный катаболизм циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ)) или сниженной активностью цГМФ-зависимой протеинкиназы, финального эффектора системы, а также снижением биодоступности NO, опосредованным повышением сосудистой продукции свободных радикалов, в особенности супероксида (Parker J.D., Gori T., 2001; Gori T., Par­ker J.D., 2002b).

В дополнение к окислительному стрессу и снижению конверсии нитроглицерина в его активные метаболиты клинической толерантности способствуют, вероятно, и другие факторы, а именно: увеличение объема плазмы крови, активация ренин-ангиотензиновой системы и повышение уровня вазопрессина и катехоламинов в плазме крови. Эти эффекты противодействуют вазодилататорной и разгружающей сердечную деятельность активности органических нитратов (Daiber A. et al., 2009).

Внимание исследователей толерантности к нитратам сфокусировалось на нейрогормональной активации в 1990-е годы (Fayers K.E. et al., 2003). Установлено, что терапия нитроглицерином ассоциирована с активацией нейрогормональной вазоконстрикции. Эти изменения не являются специфичными для нитроглицерина и наблюдаются при терапии другими вазодилататорами. Степень нейрогормональной стимуляции зависит от дозы нитроглицерина (Münzel T. et al., 2005). Роль в толерантности могут играть местные коронарные и/или системные нарушения в эндотелиальной нейрогормональной среде, которые ведут к нарушениям функции NO-синтазы (NOS). Отметим, что результаты недавних исследований показывают возможность роли нейрогормонального ответа в образовании свободных радикалов. Продукция ангиотензина II играет разрешающую или причинную роль в индуцированном нитратами повышении уровня супероксида за счет стимулирования ангиотензином II мембранной никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленный (НАДФН)-оксидазы. Основным противоречием нейрогормональной гипотезы является возможность индуцирования толерантности в изолированных сосудах (Gori T., Parker J.D., 2002a).

Существуют также доказательства роли эндотелина в развитии толерантности. Продукция эндотелина стимулируется как ангиотензином II, так и окислительным стрессом в клетках эндотелия и гладких мышц. Эффект эндотелина-1 включает непосредственную вазоконстрикцию, повышение по положительной обратной связи продукции ангиотензина II и активацию протеинкиназы С. В свою очередь, протеинкиназа С стимулирует опосредованную НАДФН-оксидазой продукцию супероксида и может им аутокаталитичес­ки активироваться. Кроме того, опосредованное протеинкиназой С фосфорилирование ведет к ингибированию NOS (Gori T., Parker J.D., 2002a).

Полученные результаты исследований свидетельствуют, что нарушения регуляции автономной нервной системы, высвобождение ренина и окислительно-восстановительный статус тесно связаны и формируют комплексный механистический «пазл», фундаментальной частью которого являются маленькие неуловимые свободные радикалы кислорода (Gori T., Parker J.D., 2002a).

Впервые о роли окислительного стресса в развитии толерантности к нитратам сообщено T. Münzel и соавторами в 1995 г.: исследователи установили, что продолжительная терапия нитроглицерином ассоциирована с повышенной сосудистой продукцией супероксида и последующим ингибированием опосредованной NO^{вазорелаксации (свободнорадикальная гипотеза). Точные триггеры этого феномена не установлены, хотя известно, что в процесс вовлечены усиление продукции ангиотензина II и эндотелина-1, активности протеинкиназы С, а также изменения метаболизма L-аргинина и тетрагидробиоптерина (ВН₄). В качестве источников супер­оксидного аниона указывают мембранную НАДФН- и ксантин-оксидазы, митохондрии и эндотелиальную NOS (eNOS). В настоящее время существуют четкие доказательства, что терапия нитроглицерином оказывает негативное влияние на функционирование NOS, фермента, отвечающего за эндотелиальный контроль сосудистого тонуса. В экспериментах in vitro установлено повышение экспрессии NOS при сниженной ее активности в течение продолжительной терапии нитроглицерином, ассоциированное с повышением образования супероксидного аниона (Parker J.D., Gori T., 2001; Gori T., Parker J.D., 2002a).}

Терапия нитроглицерином также стимулирует сосудистую продукцию пероксинитрита — активной формы кислорода (АФК) — образованного в результате стремительной реакции NO с супероксидом (Münzel T. et al., 2005). Даже в невысоких концентрациях пероксинитрит оказывает непосредственный вазоконстрикторный эффект (Gori T., Parker J.D., 2002a). Повышенное сосудистое формирование пероксинитрита может воздействовать на специфическую функцию еNOS и таким образом индуцировать эндотелиальную дисфункцию за счет различных механизмов. Пероксинитрит может окислить ВН₄ — кофактор еNOS, до дигидробиоптерина, в результате недостаток ВН₄ ведет к нарушениям функционирования еNOS. Далее еNOS высвобождает супероксид, что может еще больше усугубить окислительный стресс в сосудистой ткани. Результаты недавних исследований свидетельствуют, что высокоуязвимой мишенью для пероксинитрита является простациклин-синтаза, поэтому хроническое применение нитроглицерина in vivo ингибирует этот фермент. Как результат при толерантности к нитратам снижается формирование простациклина и повышается — простагландина Н₂, что ведет к повышению сосудистого тонуса (Münzel T. et al., 2005). В различных исследованиях также продемонстрировано, что повышение концентрации пероксинитрита и супероксидного аниона ингибирует растворимую гуанилилциклазу, возможно, за счет окисления тиоловых групп в ее каталитическом сайте, который считается необходимым для непосредственной активации фермента нитроглицерином (Gori T., Parker J.D., 2002b).

Наблюдения свидетельствуют, что терапия нитроглицерином может вызвать существенные нарушения в митохондриальном дыхании и потреблении кислорода (Parker J.D., 2004). Хотя негативное воздействие органических нитратов на митохондрии было описано еще в 1960-х годах (набухание митохондрий, истощение тиоловых групп, нарушение дыхания), понадобилось более 40 лет для выяснения цент­ральной роли митохондрий в токсичности нитроглицерина (Daiber A. et al., 2009). В 2002 г. Z. Chen и соавторы установили, что митохондриальная альдегиддегидрогеназа (АЛДГ-2) существенно метаболизирует нитроглицерин in vitro и in vivo и ингибирование этого фермента значительным образом снижает вазодилататорную мощность нитроглицерина.

Предположительно, окислительный стресс может способствовать непосредственно развитию толерантности как за счет окислительного ингибирования АЛДГ-2, так и/или, возможно, за счет истощения основных кофакторов, необходимых для реактивации окисленной АЛДГ-2. Усиленный митохондриальный окислительный стресс может быть решающим компонентом развития толерантности к нитратам. Механизмом, способствующим феномену толерантности, очевидно, является нитрат-индуцированная стимуляция продукции сосудистого (митохондриального) супероксида и/или пероксинитрита и последующее ингибирование АЛДГ-2, ведущее к нарушению биотрансформации нитроглицерина (Münzel T. et al., 2005). Центральная роль митохондриальных АФК в толерантности к нитратам может объясняться структурой АЛДГ-2, фермента, активируемого нитроглицерином. АЛДГ-2 имеет 3 смежных цистеин-тиоловых группы в активном сайте. Одна из этих тиоловых групп непосредственно участвует в ферментном катализе протеина. Таким образом, окисление этих групп ведет к инактивации фермента. Это окислительное ингибирование АЛДГ-2 обес­печивает недостающее звено между концепцией роли окислительного стресса в толерантности к нитратам и концепцией снижения биоактивации органических нитратов (Daiber A. et al., 2009).

Подходы к решению проблемы

Следует отметить, что толерантность к нитратам соответствует всем критериям сосудистой (эндотелиальной) дисфункции (Daiber A. et al., 2009). В ряде рандомизированных клинических исследований (РКИ) показано, что продолжительный прием нитроглицерина ухудшает эндотелийзависимую вазодилатацию как у пациентов с ИБС, так и у здоровых лиц (Fayers K.E. et al., 2003) как в коронарной, так и периферической артериальной циркуляции (Parker J.D., 2004). При этом необходимо учитывать, что имеется прямая корреляционная взаимосвязь между риском возникновения сердечно-сосудистых событий и дисфункцией эндотелия в различных когортах пациентов (Березин А.Е., 2010). Y. Nakamura и соавторы (1999) показали повышение риска кардиальной смерти у пациентов с ИБС, продолжительный период принимающих нитраты.

Анализ выживаемости больных хронической СН (ХСН) в подгруппах, проведенный в рамках многоцентровых исследований SAVE, SOLVD, TRACE и других, однозначно свидетельствует о негативном влиянии нитратов на течение и прогноз ХСН. По данным 20-летнего ретроспективного исследования, проведенного в Научно-исследовательском институте кардиологии им. А.Л. Мясникова (Российский кардиологический научно-производственный комплекс) Минздравсоцразвития Российской Федерации, применение нитратов у больных с клинически выраженной ХСН ассоциировалось с достоверным повышением риска смерти на 33% (цит. по: Отрохова Е.В., Иванова Н.В., 2008).

То, что частое применение нитратов может послужить поводом к возникновению толерантности, стало абсолютно ясным лишь тогда, когда стали широко применяться нитроглицериновые пластыри. Противостенокардический эффект этих пластырей исчезал по прошествии длительного периода. В крупном исследовании, организованном Управлением по конт­ролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (U.S. Food and Drug Administration — FDA), выявили, что постоянное (трансдермальное) применение нитроглицерина в конечном итоге было не более эффективным, чем плацебо, даже в случаях применения в высоких дозах. С тех пор рекомендован прерывистый прием со свободным от нитратов интервалом. Из-за того, что жалобы на стенокардию в большинстве случаев связаны с напряжением, рекомендуется сочетание этого свободного от нитратов интервала с ночным отдыхом. Впоследствии установлено, что частое применение изосорбида динитрата и мононитрата также приводит к развитию толерантности, главным образом при применении препаратов с регулируемым высвобождением. Для этих средств также разработаны прерывистые схемы дозировки (van Wijngaarden J. et al., 1997). Установлено, что для обеспечения этого условия вышеуказанный промежуток должен составлять для обычных форм изосорбида динитрата не менее 12 ч, для ретардных же форм последнего и для изосорбида мононитрата — не менее 16–17 ч (Воронков Л.Г., 2009). Однако во время этого интервала выявлено повышение частоты стенокардии (ночной), что наводит на мысль об эффекте рикошета. В других исследованиях также описан подобный феномен во время прерывистого применения нитроглицерина в форме пластырей (van Wijngaarden J. et al., 1997).

Вполне очевидно, что эксцентрический режим применения нитропрепаратов оправдан при лечении пациентов со стабильной стенокардией не выше II функционального класса (ФК), но мало приемлем для больных со стенокардией III–IV ФК, у которых возникновение ангинозных приступов провоцируется минимальными нагрузками и нередко наблюдается в состоянии покоя (Воронков Л.Г., 2009).

Отсутствие терапевтической концентрации нитровазодилататора в крови у таких пациентов в течение вышеуказанного периода является клинически небезопасным и нередко манифестирует в виде синдрома отмены нитратов, характеризующегося усилением либо появлением ангинозной боли и/или признаков ишемии на электрокардиограмме (ЭКГ). Помимо больных со стенокардией напряжения III–IV ФК, к клиническим категориям, у которых создание терапевтического окна в нитратотерапии может быть потенциально опасным, относятся пациенты со значительным числом безболевых эпизодов ишемии мио­карда по данным суточного мониторирования ЭКГ, особенно в состоянии покоя, а также больные с клиническими проявлениями левожелудочковой недостаточности, нуждающиеся в применении нитратов до полного устранения таковой. У выше­указанных категорий пациентов представляется обоснованным полная или частичная замена нитратов на молсидомин (Сиднофарм), что достаточно успешно применяется в течение ряда лет в клинике Национального научного центра «Институт кардио­логии им. Н.Д. Стражеско» Национальной академии медицинских наук Украи­ны (Воронков Л.Г., 2009).

Сиднонимины. Молсидомин

Необходимо подчеркнуть, что производ­ные сиднонимина обладают уникальной способностью к реализации вазодилатирующего потенциала за счет реверсии дисфункции эндотелия фактически при любом исходном уровне продукции NO, а также при высокой активности супрессантов его синтеза (Березин А.Е., 2010).

Молсидомин в настоящее время является основным клинически актуальным представителем сиднониминов — класса лекарственных препаратов, аналогичных нитратам по своему клинико-гемодинамическому действию, однако характеризующихся иной химической структурой. В молекулярном механизме действия сиднониминов имеется немаловажное отличие от соответствующего механизма действия нитратов, а именно — отсутствие вовлечения сульфгидрильных групп для активации цАМФ — гуанилатциклазного комплекса (Воронков Л.Г., 2009).

Синтезированный и испытанный в экспериментах на животных лишь в начале 70-х годов ХХ в. (Воронков Л.Г., 2009) молсидомин представляет собой этиловый эфир N-карбокси-3-морфолино- сиднонимина. После приема внутрь практически полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность препарата колеблется в пределах 60–70% (Березин А.Е., 2010). Максимальная концентрация (C_max) в плазме крови — 4,4 мкг/мл достигается в среднем через 1 ч (Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010). Прием пищи оказывает умеренное негативное влияние в отношении абсорбции препарата: C_max в плазме крови достигается на 30–60 мин позже, чем при приеме натощак. Минимальная эффективная концентрация молсидомина в плазме крови составляет 3–5 нг/мл. Связь препарата с белками крови чрезвычайно низка (3–11%). Эффект кумуляции не описан. В пожилом и старческом возрасте, при печеночной и сердечной недостаточности выраженность эффекта первого прохождения через печень уменьшается, а период полувыведения (T_1/2 )_{препарата несколько увеличивается (Березин А.Е., 2010).}

После приема внутрь молсидомин подвергается деградации в гепатоцитах с образованием активного метаболита SIN-1 (3-морфолино-сиднонимин). Последний секретируется в кровь, где после высвобождения NO-группы осуществляется его трансформация в SIN-1A (N-морфолино-N-амино-синтонитрил), воздействующий на интенсивность процесса активации гуанилатциклазы, и фармакологически неактивное соединение SIN-lc (Березин А.Е., 2010). T_1/2 молсидомина — 3,5 ч; элиминируется в виде метаболитов (с мочой на протяжении 1 сут выводится почти все количество SIN-1A) (Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010).

Гемодинамические эффекты активного метаболита молсидомина SIN-1 близки к таковым у органических нитратов (Березин А.Е., 2010). Активный метаболит SIN-1A оказывает выраженное вазодилатирующее действие, прежде всего на емкостные (магистральные) венозные сосуды (Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010), что обусловливает способность препарата снижать уровень пред- и постнагрузки на сердце, объемные параметры левого желудочка, давление в легочных сосудах и в полостях сердца, увеличивать коронарный кровоток и оказывать анти­ишемическое действие (Воронков Л.Г., 2009). При приеме молсидомина внутрь отмечается редукция ударного объема, системного среднего артериального давления и периферического сосудистого сопротивления, а также умеренное повышение частоты сердечных сокращений. По данным G. Sütsch и соавторов (1997) метаболит молсидомина SIN-1 сохраняет вазодилатирующую активность даже у пациентов с доказанной толерантностью к органическим нитратам, что является отражением протекторного влияния препарата в отношении сосудистого эндотелия (Березин А.Е., 2010). Молсидомин увеличивает диаметр субэндокардиальных сосудов, улучшает коронарное кровообращение и обеспечение миокарда кислородом, что, в свою очередь, повышает толерантность к физической нагрузке пациентов с ИБС. Препарат благоприятно влияет на метаболизм миокарда, в результате чего потребность в кислороде резко снижается (Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010). Антиангинальный эффект молсидомина доказан в соответствующих исследованиях (Ruano J. et al., 1988; Messin R. et al., 1998), где он достоверно увеличивал продолжительность нагрузочного теста до появления ангинозной боли и признаков ишемии миокарда на ЭКГ у пациентов со стабильной стенокардией (Воронков Л.Г., 2009). Длительность антиангинального действия молсидомина — 6–12 ч. (Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010).

Установлено (Messin R. et al., 1995; 1998), что повышение толерантности к физической нагрузке и уменьшение депрессии сегмента ST на ЭКГ во время выполнения теста с физической нагрузкой, а также снижение частоты возникновения ангинозных эпизодов и редукция потребности в нитроглицерине на фоне применения молсидомина могут носить отчетливый дозозависимый характер. Результаты исследований G.G. De Backer, A. Derese (1985), J.P. Broustet и соавторов (1987) показали, что дополнительное применение молсидомина может способствовать уменьшению выраженности рефрактерной ишемии на ЭКГ у пациентов, получающих комбинацию двух антиангинальных лекарственных средств, один из которых блокатор β-адренорецепторов (Березин А.Е., 2010).

В ряде специально спланированных РКИ выявлен благоприятный гемодинамический и клинический эффект молсидомина у пациентов с СН, развившейся вследствие ИБС, артериальной гипертензии, кардиомиопатии и хронической обструктивной болезни легких (Kmieć M., Ochmański W., 1998). W. Rudolph, J. Dirschinger (1985) отмечали не только повышение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), но и существенный регресс клинических симптомов заболевания, повышение переносимости физических нагрузок, улучшение качества жизни при вполне приемлемом профиле переносимости и безопасности этого лекарственного средства (Березин А.Е., 2010).

У пациентов со сниженной ФВ ЛЖ добавление молсидомина в дозе 6 мг/сут к стандартной терапии сопровождалось существенным достоверным возрастанием ФВ ЛЖ после 3 мес его приема (Spring A. et al., 1998). По данным Н.М. Мухарлямова и В.Ю. Мареева (1985), на фоне лечения молсидомином в разовых дозах 6–8 мг наблюдалось выраженное клиническое и гемодинамическое (объективизированное результатами эхокардиографии и катетеризации легочной артерии) улучшение у пациентов с тяжелой декомпенсированной СН. В сравнительном многоцентровом испытании эффективности инфузии молсидомина и изосорбида динитрата у 568 больных с нестабильной стенокардией не выявлено достоверных различий по числу эпизодов ишемии миокарда и частоте желудочковых аритмий между исследуемыми группами (цит. по: Воронков Л.Г., 2009).

Таким образом, молсидомин сохраняет свои позиции как лекарственное средство, позволяющее эффективно контролировать симптомы стенокардии напряжения и СН при проведении комбинированной терапии (Березин А.Е., 2010).

Установлено также, что SIN-1 способен ингибировать агрегацию тромбоцитов in vitro (Darius H. et al., 1984), при приеме внутрь, внутривенно (Wautier J.L., 1988; Bult H. et al., 1995) и при селективном внутрикоронарном введении (Ovize M. et al., 1990). Кроме того, он способствует высвобождению простациклина, также препятствующего тромбообразованию, ограничению продукции тромбоксана А₂, и препятствует связыванию фибриногена (Bult H. et al., 1995; Salvemini D. et al., 1996).

Препарат отличается приемлемым уровнем переносимости и безопасности, обычно не способствует реализации артериальной гипотензии, в том числе и в ортостазе. Многие исследователи отмечают лучшую переносимость молсидомина и редкость возникновения толерантности к нему по сравнению с золотым стандартом — нитроглицерином и изосорбида-5-мононитратом (Березин А.Е., 2010). Сиднофарм можно применять при непереносимости нитратов и при развитии толерантности к нитратам (Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010). Кроме того, вазодилатирующие качества метаболита молсидомина SIN-1 заметно превышают таковые у органических нитратов, что нашло клиническое подтверждение в ряде специально спланированных РКИ (Березин А.Е., 2010).

Литература

• Березин А.Е. (2010) Донаторы NO в лечении пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями: перспективы клинического применения производ­ных сиднонимина. Укр. мед. часопис, 4 (78): 49–52.
• Верткин А.Л., Тополянский А.В. (2004) Молсидомин — новые перспективы. РМЖ, 12(5): 364–366.
• Воронков Л.Г. (2009) Имеют ли сиднонимины перспективу в современной кардиологии? Здоров’я України, 3(1): 38–39.
• Данковцева Е.Н., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А., Егорова Н.А. (2002) Применение нитратов в медицине. Фарматека, 5: 55–62.
• Коваленко В.Н. (ред.) (2008) Руководство по кардиологии. МОРИОН, Киев, 1424 с
• Компендиум 2010 — лекарственные препараты (2010) В.Н. Коваленко, А.П. Викторов (ред.) МОРИОН, Киев, с. Л-1384–1385 (www.compendium.com.ua/info/2978/sopharma/sidnofarm).
• Мухарлямов Н.М., Мареев В.Ю. (1985) Лечение хронической сердечной недостаточности. Медицина, Москва, 208 с.
• Отрохова Е.В., Иванова Н.В. (2008) Нитраты при хронической сердечной недостаточности: парадоксы применения во врачебной практике. Фарматека, 7(161): 34–38.
• Broustet J.P., Mora B., Douard H. (1987) Mono- or combination therapy for stable angina pectoris. J. Cardiovasc.Pharmacol., 10(Suppl. 2): S38–47.
• Bult H., Bosmans J.M., Vrints C.J., Herman A.G. (1995) Isosorbidedinitrate and SIN-1 as dilators of human coronary arteries and platelet inhibitors. J. Cardiovasc. Pharmacol., 25(4): 572–578.
• Chen Z., Zhang J., Stamler J.S. (2002) Identification of the enzymatic mechanism of nitroglycerin bioactivation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(12): 8306–8311.
• Daiber A., Oelze M., Wenzel P. et al. (2009) Nitrate tolerance as a model of vascular dysfunction: Roles for mitochondrial aldehyde dehydrogenase and mitochondrial oxidative stress. Pharmacological Reports, 61: 33–48.
• Darius H., Ahland B., Rücker W. et al. (1984) The effects of molsidomine and its metabolite SIN-1 on coronary vessel tone, platelet aggregation, and eicosanoid formation in vitro—inhibition of 12-HPETE biosynthesis. J. Cardiovasc. Pharmacol., 6(1): 115–121.
• De Backer G.G., Derese A. (1985) Double-blind, randomized, placebo-controlled study of molsidomine in patients with stable effort angina receiving beta-blocker therapy with atenolol. Am. Heart J., 109(3 Pt. 2): 678–681.
• Fayers K.E., Cummings M.H., Shaw K.M., Laight D.W. (2003) Nitrate tolerance and the links with endothelial dysfunction and oxidative stress. Br. J. Clin. Pharmacol., 56: 620–628.
• Gori T., Parker J.D. (2002a) The puzzle of nitrate tolerance: pieces smaller than we thought? Circulation, 106: 2404–2408.
• Gori T., Parker J.D. (2002b) Nitrate tolerance: a unifying hypothesis. Circulation, 106: 2510–2513.
• Gutterman D.D. (2007) Combating nitrate tolerance: a novel endogenous mechanism. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27: 1673–1676.
• Johnston G.D. (1998) Ulster says ‘NO’; explosion, resistance and tolerance. Nitric oxide and the actions of organic nitrates. The Ulster Medical Journal, 67(2): 79–90.
• Kmieć M., Ochmański W. (1998) Molsidomine: importance in treatment of circulation disorders. Przegl. Lek., 55(10): 532–536.
• Knot H.J. (2003) Nitrate tolerance in hypertension. New insight into a century-old problem. Circ. Res., 93: 799.
• Messin R., Boxho G., De Smedt J., Buntinx I.M. (1995) Acute and chronic effect of molsidomine extended release on exercise capacity in patients with stable angina, a double-blind cross-over clinical trial versus placebo. J. Cardiovasc. Pharmacol., 25(4): 558–563.
• Messin R., Karpov Y., Baikova N. et al. (1998) Short- and long-term effects of molsidomine retard and molsidomine nonretard on exercise capacity and clinical status in patients with stable angina: a multicenter randomized double-blind crossover placebo-controlled trial. J. Cardiovasc. Pharmacol., 31(2): 271–276.
• Münzel T., Sayegh H., Freeman B.A. et al. (1995) Evidence for enhanced vascular superoxide anion production in nitrate tolerance. A novel mechanism underlying tolerance and cross-tolerance. J. Clin. Invest., 95(1): 187–194.
• Münzel T., Daiber A., Mülsch A. (2005) Explaining the phenomenon of nitrate tolerance. Circ. Res., 97: 618–628.
• Nakamura Y., Moss A.J., Brown M.W. et al. (1999) Long-term nitrate use may be deleterious in ischemic heart disease: A study using the databases from two large-scale postinfarcrion studies. Am. Heart J., 138 (3 Pt 1): 577–585.
• Ovize M., de Lorgeril M., Cathignol D. et al. (1990) Inhibition of coronary artery thrombosis by SIN-1, a donor of nitric oxide. J. Cardiovasc. Pharmacol., 16(4): 641–645.
• Parker J.D. (2004) Nitrate tolerance, oxidative stress, and mitochondrial function: another worrisome chapter on the effects of organic nitrates. J. Clin. Invest., 113: 352–354.
• Parker J.D., Gori T. (2001) Tolerance to the organic nitrates: new ideas, new mechanisms, continued mystery. Circulation, 104: 2263–2265.
• Ruano J., Zueco J., López C. et al. (1988) An assessment of single doses of 8 mg sustained-release molsidomine using serial exercise tests. Eur. Heart J., 9(4): 403–411.
• Rudolph W., Dirschinger J. (1985) Effectiveness of molsidomine in the long-term treatment of exertional angina pectoris and chronic congestive heart failure. Am. Heart J., 109(3 Pt 2): 670–674.
• Salvemini D., Currie M.G., Mollace V. (1996) Nitric oxide-mediated cyclooxygenase activation. A key event in the antiplatelet effects of nitrovasodilators. J. Clin. Invest., 97(11): 2562–2528.
• Spring A., Jołda-Mydłowska B., Kosmala W., Witkowska M. (1998) The influence of 3-month treatment with molsidomine on structure, function and some neurohormonal parameters in patients with chronic heart failure treated with digoxin, diuretic and angiotensin converting enzyme inhibitors. Pol. Merkur. Lekarski., 4(24): 315–318.
• Sütsch G., Kim J.H., Bracht C., Kiowski W. (1997) Lack of cross-tolerance to short-term linsidomine in forearm resistance vessels and dorsal hand veins in subjects with nitroglycerin tolerance. Clin. Pharmacol. Ther., 62(5): 538–545.
• Thadani U. (1993) Nitrate therapy and the development of tolerance. Arch Fam Med., 2: 880–885.
• Thadani U., Fung H.L., Darke A.C., Parker J.O. (1982) Oral isosorbide dinitrate in angina pectoris: comparison of duration of action and dose-response relation during acute and sustained therapy. Am. J. Cardiol., 49: 411–419.
• van Wijngaarden J., van Veldhuisen D.J., de Graeff P.A. (1997) Лечение стенокардии нитратами. РМЖ, 5(8): 2.
• Wautier J.L. (1988) Role of molsidomine on platelet activation in coronary ischemia. Presse Med., 17(20): 1037–1040.

А.В. Бабушкіна

Резюме. У статті розглядається феномен толерантності до нітратів, механізми його виникнення, підходи до вирішення проблеми. Описані властивості, механізм дії та переваги представника класу сиднонімінів — молсидоміну.

Ключові слова: нітрати, толерантність до нітратів, ішемічна хвороба серця, хронічна серцева недостатність, сидноніміни, молсидомін, Сиднофарм.

A.V. Babushkina

Summary. The phenomenon of nitrate tolerance, mechanisms of its occurrence, approaches to solution of the problem is considered in the article. Properties, the mechanism of action and advantages of molsidomine (the representative of sidnonimines)  are described.

Key words: nitrates, nitrate tolerance, ischemic heart disease, chronic heart failure, sidnonimines, molsidomine, Sydnopharm.

www.umj.com.ua

Толерантность к нитратам —

Ослабление противоишемической активности органических нитратов является основной проблемой при использовании этих препаратов. Стабильные концентрации нитратов в плазме при лечении любыми лекарственными формами неизменно приводят к развитию толерантности, хотя с разной скоростью и частотой. Толерантность обусловлена различными механизмами: истощение запаса сульфгидрильных групп, необходимых для превращения органических нитратов в NO, снижение активности цитохрома Р450, рефлекторная нейрогормональная стимуляция, снижение чувствительности гуанилатциклазы и увеличения объема плазмы. Уменьшение образования оксида азота является одной из основных причин развития толерантности к нитратам. Попытки предупредить появление толерантности путем применения донаторов сульфгидрильных групп, таких как N-ацетилцистеин или метионин, не увенчались успехом. Рефлекторная стимуляция симпатической (ервной системы с выбросом катехоламинов и повышение активности ренин-ангиотензиновой системы с гиперпродукцией ангиотензина II в ответ на вазодилатацию также могут играть определенную роль в развитии толерантности к нитратам. Имеются данные о том, что одновременное применение фуросемида или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, в частности каптоприла, может предотвратить развитие толерантности к нитратам у больных стенокардией, хотя для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования. Общепризнано, что с целью предупреждения развития толерантности к нитратам необходимо использовать прерывистую схему дозирования препаратов этой группы, обеспечивающую их отсутствие в плазме в течение определенного интервала времени. Изосорбида динитрат дает более выраженный противоишемический эффект при приеме два или три раза в сутки. Чтобы избежать толерантности при поддерживаюшей терапии, его можно назначать по асимметричной схеме или дин раз в сутки в большой дозе. Протвоишемический эффект лучше всего проявляется при назначении препарата 8.00 и 15.00 часов. При использовании пластыря с нитратами его полезно налить на 12—14 ч.

При назначении изосорбид-5-мононитрата толерантность в целом встречается реже, чему способствует асимметричный прием обычных таблеток (например, в 8.00 и 13.00 часов) и наличие пролонгированной формы препарата. При использовании последней происходит плавное изменение концентрации изосорбид-5-мононитрата в плазме крови и имеется довольно длительный безнитратный период. Наши данные (Н.А.Егорова) также подтверждают более низкую частоту развития толерантности при приеме изосорбид-5-мононитрата в различных формах по сравнению с таковой при лечении изосорбида динитратом. Эти различия подчеркивают преимущества применения изосорбид-5-мононитрата у больных стенокардией. При применении обычных таблеток изосорбид-5-мононитрата в дозе 20 мг 2 раза в сутки через 2 недели толерантность к нитрату была выявлена в 27% случаев, а через 4 недели — уже в 36%. При лечении пролонгированной формой препарата в дозе 50 мг один раз в сутки через 2 недели толерантность отмечена у 10% больных, а через 4 недели — у 20%. Таким образом, при использовании пролонгированной формы толерантность к нитратам развивалась заметно реже, чем при лечении обычной формой изосорбид-5-мононитрата.

(Visited 31 times, 1 visits today)

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:

medport.info

Подробно о лекарствах. CD версия 2010 №1

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ

С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, Е.В. Алимова, М.П. Козырева

Терапия нитратами больных ишемической
болезнью сердца в условиях поликлиники
(Пособие для врачей)

Содержание

Введение

Нитраты занимают одно из основных мест в лекарственной терапии ишемической болезни сердца. Эти препараты обладают отчетливым антиишемическим действием, за счет которого они способны купировать и предупреждать приступы стенокардии, значительно повысить переносимость больным физической нагрузки и улучшить качество жизни больного.

Наличие в настоящее время различных препаратов из группы нитратов и их многочисленных лекарственных форм ставит перед врачом трудную задачу выбора оптимального лекарства у конкретного больного. Кроме того, существуют различные способы назначения нитратов (непрерывный, прерывистый), в преимуществах и недостатках которых практическому врачу порой нелегко разобраться. Между тем неверно назначенная терапия нитратами может значительно снизить эффективность лечения, привести к ухудшению их действия вследствие развития привыкания, а иногда вызвать и такие нежелательные эффекты как синдром отмены или синдром отрицательного последействия.

Общая характеристика нитратов

Нитраты, а точнее, нитровазодилататоры, являются старейшей группой антиангинальных препаратов. Они используются для лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС) в течение более чем столетия. Надежность эффекта этой группы препаратов позволяет и в настоящее время рассматривать их в качестве основных средств для купирования и предупреждения приступов стенокардии.

Классификация нитратов

Нитраты классифицируются по химической структуре, лекарственной форме, продолжительности действия. Из препаратов, относящихся к группе органических нитратов, в настоящее время используются три: нитроглицерин (точнее, глицерина тринитрат), изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат. Последний препарат в качестве самостоятельного лекарственного средства стал использоваться относительно недавно, он является естественным метаболитом изосорбида динитрата, т.е. образуется из него при прохождении через печень.

Нитраты легко проникают через все слизистые оболочки, а также через кожу, поэтому oни доступны в многочисленных лекарственных формах. Эти лекарственные формы можно подразделить на следующие:

1. Всасывающиеся через слизистую оболочку рта. К ним относятся таблетки нитроглицерина для приема под язык, так называемые буккальные (т.е. предназначенные для аппликации на слизистую оболочку щеки или десны) лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата, а также таблетки изосорбида динитрата для разжевывания.

2. Для приема внутрь. Это различные таблетки и капсулы изосорбида динитрата, изосорбид-5-мононитрата, нитроглицерина. Таблетки могут быть обычными либо специальными, сделанными таким образом, чтобы продлить действие препарата.

3. Для накожного применения. Мази нитроглицерина и специальные наклейки (пластыри) нитроглицерина для аппликации на кожу. Такие пластыри рассчитаны на действие в течение 24 часов.

4. Для внутривенного введения. Ампулы с раствором нитроглицерина и изосорбида динитрата.

Нитраты можно подразделить также по продолжительности действия:

1. Препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч). Сюда относятся прежде всего таблетки нитроглицерина для приема под язык, различные аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата.

2. Препараты умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч). Сюда относятся обычные таблетки изосорбида динитрата (например, отечественный препарат нитросорбид), обычные таблетки изосорбид-5-мононитрата, а также таблетки нитроглицерина с замедленным высвобождением для приема внутрь (сустак, нитронг, нитрокор и пр.). К этим препаратам относятся также и так называемые буккальные лекарственные формы нитратов.

3. Препараты значительно пролонгированного действия: специальные таблетки или капсулы изосорбида динитрата (кардикет, изокет) и изосорбид-5-мононитрата (эфокс), пластыри с нитроглицерином для накожного применения (депонит). Действие таких таблеток и капсул может продолжаться до 15 ч, а пластырей — до 24 ч.

Механизм действия нитратов

Нитраты в первую очередь являются венодилататорами, т.е. препаратами, расширяющими периферические венозные сосуды. Вследствие такого действия наблюдается депонирование крови в венах и снижается приток крови к сердцу (уменьшается так называемая преднагрузка на сердце). Это приводит к уменьшению давления внутри сердца в диастолу, снижению напряжения стенки миокарда, в результате чего снижается потребность миокарда в кислороде.

Вазодилатирующим действием обладают не сами нитраты, а продукты их метаболизма. Конечным продуктом превращения нитратов в организме является окись азота (NO), образующаяся в клетках эндотелия сосудов. Окись азота стимулирует фермент — растворимую гуанилатциклазу, которая вызывает увеличение уровня гуанозин-3-5-циклического монофосфата в гладкомышечных клетках сосуда и оказывает релаксирующее действие.

Окись азота идентична так называемому эндогенному релаксируюшему фактору эндотелиального происхождения. Открытие этого фактора показало клиническую значимость NO-содержащих лекарств (в первую очередь нитратов). Стало ясно, что вазодилатирующие эффекты нитратов не зависят от целостности эндотелия. Поэтому эти препараты могут рассматриваться в качестве фармакологических заместителей эндогенного релаксирующего фактора у больных с эндотелиальной дисфункцией.

Для процесса образования окиси азота из нитратов необходимы так называемые сульфгидрильные группы. Существуют препараты, содержащие в своем составе такие группы — так называемые доноры сульфгидрильных групп. К ним относятся некоторые аминокислоты и их производные, в частности, N-ацетилцистеин и метионин, а также некоторые ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин, в первую очередь каптоприл. Совместное назначение всех этих препаратов с нитратами потенцирует действие последних (см. ниже).

Основные показания к назначению нитратов

Нитраты назначают как антиангинальные препараты при всех формах стенокардии: стабильной стенокардии напряжения, вазоспастической стенокардии, нестабильной стенокардии. Их назначают также при остром инфаркте миокарда для уменьшения признаков ишемии и ограничения его размеров. Нитраты особенно эффективны у больных острым инфарктом миокарда, у которых по тем или иным причинам не проводилось лечение тромболитиками.

Нитраты назначают при хронической сердечной недостаточности для улучшения гемодинамики, а также при острой сердечной недостаточности — приступах сердечной астмы и отеке легких.

Применение нитратов при других заболеваниях

Имеются данные о том, что нитраты могут быть эффективны при лечении почечных и печеночных колик, кардиоспазма. Есть сведения, что при применении нитратов снижается давление в системе портальной вены, поэтому их можно использовать у больных с циррозами печени.

Клиническое действие нитратов у больных ИБС

Нитраты являются антиангинальными или, точнее, антиишемическими препаратами. Они препятствуют возникновению ишемии миокарда и стенокардии как ее основного проявления. Поэтому назначать нитраты при хронически протекающей ишемической болезни сердца следует только тем больным, у которых имеются признаки так называемой преходящей ишемии миокарда. Наличие последней доказывается с помощью расспроса больного, а также объективными методами - пробой с дозированной физической нагрузкой и амбулаторным ЭКГ-монитерированием.

При лечении нитратами отмечается исчезновение или уменьшение количества приступов стенокардии и улучшение переносимости физической нагрузки. Это действие можно оценить объективно, с помощью пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле или на велоэргометре.

У больных с сердечной недостаточностью нитраты способствуют уменьшению застойных явлений, улучшению гемодинамики, улучшают переносимость физической нагрузки.

Эффективные дозы нитратов

Для нитратов, как и для других антиангинальных препаратов, характерна значительная индивидуальная вариабельность эффективных доз. Так, например, для обычных таблеток изосорбида динитрата — препарата нитросорбид - величина эффективной разовой дозы колеблется от 5 до 100 мг (у большинства больных она колеблется от 10 до 20 мг). Из этого следует, что лечение нитратами должно быть строго индивидуализированным.

В идеале для больного стабильной стенокардией определять эффективную дозу нитрата нужно с помощью теста с дозированной физической нагрузкой. Однако на практике это мало реально. Поэтому для определения эффективной дозы нитрата можно прибегнуть к косвенному методу — оценке изменений систолического артериального давления на прием препарата. Показано, что после приема эффективной дозы нитрата величина систолического артериального давления в состоянии покоя снижается обычно на 10-20 мм рт. ст. Меньшая реакция этого показателя свидетельствует о недостаточном эффекте, большая — об избыточном эффекте.

Чтобы определить реакцию конкретного больного на прием нитрата, следует измерить у него артериальное давление до приема лекарства (не менее 3 раз в положении сидя), затем дать препарат и повторить измерения во время предполагаемого максимума эффекта. Для каждой лекарственной формы нитратов максимум эффекта наступает в разное время, в среднем после приема внутрь обычных таблеток он наступает через 1 ч, после приема таблеток пролонгированного действия — через 2-3 ч.

Побочные действия нитратов

Нитраты не являются токсичными препаратами. Теоретически они могут вызывать метгемоглобинемию, однако это действие возможно лишь при назначении их в дозах, в десятки раз больше терапевтических.

Реальные побочные действия нитратов связаны с их способностью вызывать вазодилатацию. Чаще всего они проявляются в появлении головной боли, иногда достаточно интенсивной. При первом приеме нитратов головная боль появляется у большинства больных, при регулярном приеме она часто значительно уменьшается по интенсивности, а иногда совсем проходит. У некоторых больных, однако, при регулярном приеме нитратов интенсивность головной боли не уменьшается (как правило, у таких больных в анамнезе выявляются травмы головы), в таких случаях от приема нитратов приходится отказываться.

При избыточном вазодилатирующем эффекте нитраты могут вызывать головокружение, слабость. В редких случаях возникает тошнота. При сильном снижении давления может возникнуть коллаптоидное состояние. В последнем случае больного следует в первую очередь уложить, придать ногам приподнятое положение. Эта процедура значительно уменьшает выраженность вазодилатирующего эффекта нитратов и практически всегда приводит к улучшению состояния. Коллапс в ответ на прием нитрата возникает обычно у больных, ранее их не принимавших, либо у больных, у которых был длительный перерыв в приеме нитратов.

Противопоказания к назначению нитратов

Большинство противопоказаний к назначению нитратов являются относительными. Эти препараты следует с осторожностью назначать людям с пониженным артериальным давлением, однако у больных со стабильным состоянием гемодинамики четкой границы артериального давления, ниже которой нитраты назначать нельзя, не существует. У больных с нестабильным состоянием гемодинамики, например, при инфаркте миокарда, осложненным кардиогенным шоком, острой левожелудочковой недостаточностью нитраты следует назначать с большой осторожностью и только под прикрытием препаратов, позволяющих контролировать уровень артериального давления.

Применение нитратов противопоказано при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг.

Применение нитратов может ухудшить состояние больных с выраженным пролапсом митрального клапана и увеличить степень регургитации у них. При обструктивной гипертрофической кардиомиопатии применение нитратов может увеличить степень обструкции и значительно ухудшить состояние больных, поэтому у таких больных использование нитратов нежелательно.

Существовавшее ранее мнение (оно было основано на результатах экспериментов на животных, проведенных в начале 20-го века) о том, что при приеме нитратов увеличивается внутриглазное давление, не нашло объективного подтверждения. Более того, при открытоугольной форме глаукомы нитраты снижают внутриглазное давление. При закрытоугольной форме глаукомы нитраты не влияют на внутриглазное давление, однако и при этой форме заболевания они не могут считаться противопоказанными.

Возможность комбинирования нитратов с другими препаратами

Бета-адреноблокаторы. Нитраты очень хорошо комбинируются с бета-адреноблокаторами. При использовании такой комбинации часто наблюдается взаимное потенцирование антиангинального эффекта. Побочные действия и нитратов, и бета-адреноблокаторов при их совместном назначении, напротив, взаимно ослабляются.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция. Поскольку нитраты являются вазодилататорами, то их комбинация с другими препаратами, также обладающими вазодилатирующими свойствами, не является обоснованной. Так, не следует, как правило, комбинировать нитраты с дигидропиридиновыми антагонистами кальция — нифедипином, амлодипином, фелодипином, которые также обладают выраженными вазодилатирующими свойствами. При совместном назначении нитратов с этими препаратами, во-первых, возникает не усиление их действия, а ослабление, во-вторых, значительно возрастает риск побочных эффектов, в первую очередь тех, которые связаны с избыточным сосудорасширяющим действием: значительного снижения артериального давления, головокружения, обморочного состояния. При совместном назначении нитратов и дигидропиридиновых антагонистов кальция возможно также появление парадоксального проишемического действия, т.е. провокация приступов стенокардии. Причиной этого может быть значительное снижение артериального давления и ухудшение вследствие этого перфузии атеросклеротически суженных коронарных артерий, а также увеличение потребности миокарда в кислороде вследствие возникшей тахикардии.

Замедляющие пульс антагонисты кальция. Нитраты хорошо сочетаются с замедляющими пульс антагонистами кальция — верапамилом и дилтиаземом. Как и при совместном назначении нитратов и бета-адреноблокаторов, при комбинации нитратов и замедляющих пульс антагонистов кальция наблюдается взаимное потенцирование антиангинального эффекта, побочные же действия каждого из препаратов могут ослабляться. Так, эти препараты ослабляют выраженность вызываемой нитратами тахикардии.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Нитраты вступают в фармакологическое взаимодействие с ингибиторами АПФ, при этом может наблюдаться взаимное потенцирование эффекта каждого из препаратов. Иногда это может оказаться весьма полезным, помогая преодолеть сниженную чувствительность к нитратам, усилить их эффект в тех случаях, когда развилось привыкание к ним. Однако это же действие может быть и нежелательным, поскольку оно может усилить побочные действия нитратов, в частности привести к значительному снижению артериального давления, в редких случаях — к развитию коллаптоидного состояния. Описаны случаи усиления ишемии миокарда при совместном назначении нитратов и ингибиторов АПФ. Поэтому комбинировать нитраты с ингибиторами АПФ, надо осторожно, назначая первоначально и те и другие препараты в уменьшенных дозах.

Препараты-доноры сульфгидрильных групп. Нитраты вступают также во взаимодействие с препаратами, содержащими в своем составе так называемые сульфгиррильные группы, в первую очередь — аминокислотами метионином и N-ацетилцистеином. Эти так называемые доноры сульфгидрильных групп способны усиливать действие нитратов, иногда довольно значительно. Поэтому метионином можно пользоваться в тех случаях, когда необходимо усилить действие нитратов.

Метионин используется в медицине для лечения заболеваний печени, а N-ацетил-цистеин — как отхаркивающий препарат (под названием АЦЦ). Поэтому взаимодействие с этими препаратами вполне может возникнуть в практике лечения больных ИБС с сопутствующими заболеваниями легких и печени.

Сердечные гликозиды. При совместном назначении нитратов и сердечных гликозидов не наблюдается признаков фармакокинетического взаимодействия (как это наблюдается при совместном назначении, например, верапамила и сердечных гликозидов), поэтому при комбинированном назначении нитратов и сердечных гликозидов коррекции дозы последних не требуется.

Диуретики. Нитраты хорошо комбинируются со всеми диуретиками. Назначение диуретиков способно ослаблять выраженность привыкания к нитратам и может использоваться как один из способов борьбы с привыканием к нитратам (см. ниже).

Силденафил (виагра). Этот препарат имеет вполне определенное сходство в механизме действия с нитратами. Поэтому при совместном применении нитратов и виагры наблюдается взаимное потенцирование их эффектов, что может привести к значительному снижению артериального давления, иногда — к возникновению ишемии миокарда. Описаны случаи возникновения инфаркта миокарда при совместном назначении нитратов и виагры.

Развитие привыкания (толерантности) к нитратам

Под привыканием, или толерантностью, понимают ухудшение эффекта препарата при регулярном его применении. То, что эффект нитратов может со временем ухудшаться, было известно еще в конце XIX века, когда нитраты только начали применять в клинике. Длительное время, однако, высказывались сомнения, имеет ли развитие привыкания к нитратам клиническую значимость. В настоящее время стало очевидным, что при регулярной терапии нитратами в ряде случаев их клиническое действие может ослабевать, а иногда и исчезать.

Степень развития привыкания к нитратам в значительной мере варьирует у разных больных. Так, показано, что при регулярном назначении обычных таблеток изосорбида динитрата (нитросорбида) по 10-20 мг 4 раза в день в течение 1 месяца полная потеря эффекта наступает у 10-15% больных стабильной стенокардией напряжения (развитие полного привыкания). У 60-70% больных эффект препарата существенно ухудшается, но остается клинически значимым (развитие частичного привыкания). У 10-15% больных эффект препарата остается неизменным (отсутствие привыкания).

В среднем выраженность привыкания к нитратам тем более проявляется, чем более длительно и постоянно поддерживается концентрация препарата в крови. Поэтому при назначении трансдермальных лекарственных форм нитратов, поддерживающих равномерные концентрации препарата в течение всех суток, очень быстро может наступить развитие привыкания. Такая же ситуация наблюдается при попытке добиться постоянного эффекта нитрата в течение всех суток при назначении лекарственных форм нитратов короткого действия или умеренно пролонгированного действия несколько раз в день.

Привыкание к нитратам иногда может развиться очень быстро — в течение нескольких дней или даже часов. Такое наблюдается в тех случаях, когда длительно поддерживается равномерная концентрация препарата. Например, нередко при внутривенном назначении нитратов в блоках интенсивной терапии первые признаки ухудшения эффекта появляются уже через 10-12 ч после начала введения.

Привыкание к нитратам — явление более или менее обратимое. Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены препарата чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней.

Если концентрация нитрата в крови в течение суток колеблется и создается период, в течение которого нитрат не присутствует в организме или присутствует в очень небольшой концентрации (этот период называется периодом, свободным от действия нитрата), то в течение этого периода чувствительность к нитрату успевает восстановиться, и привыкание не развивается или развивается в небольшой степени. На этой закономерности основан принцип предупреждения развития привыкания к нитратам — метод их прерывистого назначения (см. ниже).

Тактика врача при развитии привыкания к нитратам

Если врач констатирует ухудшение эффекта нитрата при его регулярном назначении, то он должен в первую очередь исключить — не связано ли это с ухудшением течения основного заболевания. Хорошо известно, например, что при появлении нестабильной стенокардии для купирования приступа загрудинных болей больному может потребоваться несколько таблеток нитроглицерина, а не одна как раньше, когда стенокардия была стабильной.

Если врач убеждается, что действие нитрата ухудшилось не вследствие прогрессирования заболевания, то он может констатировать развитие привыкания к препарату. Для восстановления эффективности лечения можно прибегнуть к следующим действиям:

1 . Увеличить дозу препарата. Как правило, повышение дозы нитрата приводит к восстановлению эффекта. Однако нередко это приводит к развитию привыкания и к увеличенной дозе препарата через некоторое время.

2. Назначить в дополнение к нитрату другой препарат, обладающий способностью потенцировать действие нитратов. Этого можно добиться с помощью назначения так называемых доноров сульфгидрильных групп (простейшим представителем которых является аминокислота метионин) или препаратов — ингибиторов АПФ - каптоприла, эналаприла и др.

3. Отменить нитрат и назначить вместо него антиангинальный препарат другого механизма действия (не из группы нитровазодилататоров). Отмена нитрата должна всегда проводится постепенно (в течение 2-3 дней), чтобы не вызвать появления синдрома отмены (см. ниже). Не следует думать, что назначение одного нитрата вместо другого (например, препарата изосорбида динитрата или изосорбид-5-мононитрата вместо препарата нитроглицерина) может решить проблему, поскольку привыкание развивается ко всем препаратам этой группы. После нескольких дней отмены чувствительность к нитратам обычно восстанавливается, их можно назначать вновь, но уже таким образом, чтобы свести риск развития привыкания к минимуму (см. ниже).

Способы предупреждения развития привыкания к нитратам

Единственным надежным способом профилактики развития привыкания к нитратам является их прерывистое назначение, т.е. назначение таким образом, чтобы препарат действовал непостоянно. Существуют следующие способы прерывистого назначения нитратов.

1. Назначение препаратов эпизодически, только тогда, когда у больного имеется потребность в них. Для больных стабильной стенокардией напряжения такой способ предполагает назначение препарата непосредственно перед ситуациями, способными вызвать появление приступа, в частности, перед предполагаемыми физическими нагрузками. Такой способ приема нитратов называют спорадическим. Он удобен и эффективен лишь для больных с относительно нетяжелым течением стенокардии (1 или 2 функционального класса). Для спорадического приема нитратов весьма удобны препараты, дающие быстрый, выраженный и короткий эффект, например сублингвальные или буккальные лекарственные формы. Очень удобны для этих целей аэрозоли изосорбида-динитрата (например, препарат изокет-спрей).

2. Назначение нитратов таким образом, чтобы создать эффект в дневное время (т.е. тогда, когда у больных стабильной стенокардией напряжения есть потребность в препарате) и не создавать эффект в ночное время (тогда, когда потребности в препарате у больных стабильной стенокардией напряжения нет). Для этого можно назначать следующие лекарственные форма нитратов:

1) Таблетки изосорбида динитрата, изосорбид-5-мононитрата, нитроглицерина умеренно пролонгированного действия. Их назначают 2 или 3 раза в день (утром, днем и вечером) и не назначают на ночь.

2) Таблетки изосорбида динитрата или изосорбид-5-мононитрата значительно пролонгированного действия (например, препараты кардикет 60 мг или эфокс-лонг). Их назначают 1 раз в день в утреннее время. Такой способ очень удобен для больного, он позволяет добиться достаточно равномерного эффекта в дневное время. Очень важно, что при таком способе приема нитратов не развивается синдром рикошета (см. ниже).

3) Накожные лекарственные формы нитроглицерина. Препарат апплицируется утром и снимается с кожи на ночь. Такой способ таит в себе риск появления синдрома рикошета в ночное время (см. ниже).

Известно, что прием некоторых препаратов вместе с нитратами может способствовать ослаблению развития привыкания. Таким действием могут обладать ингибиторы АПФ, доноры сульфгидрильных групп. Известно также, что регулярное назначение диуретиков вместе с нитратами способно уменьшить выраженность развития привыкания к последним.

Развитие синдрома отмены и синдрома рикошета

О существовании синдрома отмены нитратов известно очень давно, однако длительное время велись споры о том, имеет ли синдром отмены нитратов клиническую значимость. В настоящее время очевидно, что резкое прекращение терапии нитратами может вызывать ухудшение самочувствия больного: учащение приступов стенокардии напряжения, появление приступов стенокардии (в том числе у больных, у которых приступов стенокардии в покое раньше никогда не было), резкое снижение переносимости физической нагрузки. В очень редких случаях внезапная отмена терапии нитратами может вызвать и более тяжелые осложнения вплоть до развития острого инфаркта миокарда.

Появление синдрома отмены нитратов возможно и при резком прекращении неэффективной терапии, например тогда, когда к препарату развивается привыкание. Нередко врачи, видя отсутствие эффекта лекарства или уменьшение его эффекта, принимают решение отменить терапию. Развитие синдрома отмены в таких случаях может быть совершенно неожиданным.

Очень важно, что синдром отмены нитратов может развиться не только на фоне полной отмены терапии, но и в кратковременные периоды отсутствия препарата в организме, в частности, на фоне прерывистой терапии нитратами. Такой синдром кратковременной отмены нитратов носит название синдрома отрицательного последействия, или синдрома рикошета.

Появление синдрома рикошета возможно даже после однократного назначения некоторых нитратов, в первую очередь тех, действие которых заканчивается очень быстро вследствие того, что быстро спадает их концентрация в крови. В таком случае наступает как бы «отрицательное последействие» лекарства. Оно может проявляться ухудшением самочувствия больного, иногда — появлением ишемии миокарда. Описано развитие синдрома рикошета через 5-6 ч после однократного приема препаратов нитроглицерина для приема внутрь — сустака-форте, нитрокора и некоторых других.

Возникновение синдрома отмены может наблюдаться также в ночное время, после того, как больной снял с кожи на ночь наклейку нитроглицерина в тех случаях, когда рекомендуется прерывистый прием этого препарата для предотвращения развития привыкания к нему.

Очень важно, что синдром рикошета не развивается после использования препаратов изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата умеренно пролонгированного и значительно пролонгированного действия. Это объясняется тем, что концентрация препарата при их назначении спадает достаточно медленно. Поэтому эти препараты можно назначать прерывисто.

Основные принципы терапии нитратами

Терапия нитратами не должна проводиться рутинно. Назначение нитратов по шаблону — по 1 таблетке 3 раза в день — не дает полноценного эффекта, способствует развитию привыкания и фактически дискредитирует препараты этой группы. Лечение нитратами должно быть строго индивидуализированным, оно должно учитывать тяжесть заболевания и особенности его течения, а также особенности реакции на нитраты конкретного больного. Понятно, что для правильного назначения терапии нитратами необходимо четко знать диагноз больного, документировать наличие ишемии миокарда и стенокардии как ее проявления, установить особенности ее возникновения.

Больные с доказанной ИБС, у которых нет признаков преходящей ишемии миокарда

Если у больного с доказанным диагнозом ИБС (например, с инфарктом миокарда в анамнезе) отсутствует преходящая ишемия миокарда (нет приступов стенокардии, отрицательный результат пробы с дозированной физической нагрузкой, отсутствие признаков ишемии при суточном ЭКГ-мониторировании), то в терапии нитратами нет никакой необходимости.

Больные стабильной стенокардией напряжения

Тактика лечения больных стабильной стенокардией напряжения нитратами зависит от ее тяжести, для оценки которой можно пользоваться определением функционального класса стенокардии.

При стенокардии напряжения 1-го функционального класса, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, дающие быстрый, выраженный и относительно короткий эффект.

Больным стенокардией 2-го функционального класса нитраты также можно назначать перед предполагаемыми физическими нагрузками в виде лекарственных форм короткого действия. Однако, когда такие больные поддерживают достаточно высокий уровень физической активности, то приступы стенокардии возникают у них достаточно часто. В таких случаях целесообразнее назначать препараты умеренно пролонгированного действия и значительно пролонгированного действия на весь период физической активности. Если же у больного, например, приступы стенокардии возникают только при ходьбе на работу и с работы и не возникают в остальное время, то имеет смысл назначать нитраты умеренно пролонгированного действия за полчаса до выхода.

При стенокардии напряжения 3-го функционального класса нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить действие препарата в течение дня. Для этого особенно удобны нитраты значительно пролонгированного действия, оказывающие эффект длительностью 10-12 ч. Если такой препарат принять утром, то он будет сохранять свое действие в течение всего периода физической активности больного.

При стенокардии напряжения 4-го функционального класса нитраты приходится назначать постоянно, стремясь обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее всего назначать нитраты значительно пролонгированного действия 2 раза в день — утром и вечером. Такой способ приема нитратов сопряжен с высоким риском развития привыкания.

Больные с вазоспастической стенокардией

Больным с чисто вазоспастической стенокардией, возникающей в ночное время, назначают нитраты значительно пролонгированного действия на ночь. Для этого удобны таблетки изосорбида динитрата или изосорбид-5-мононитрата. Если приступы вазоспастической стенокардии возникают в дневное время, то лечение проводят так же, как и при стабильной стенокардии напряжения, учитывая частоту приступов и характер их возникновения.

Если приступы вазоспастической стенокардии возникают редко и непредсказуемо, то целесообразнее купировать их быстродействующими лекарственными формами нитратов (например, аэрозолями).

Больные с нестабильной стенокардией

Больным нестабильной стенокардией нитраты назначают только постоянно, как и больным стабильной стенокардией напряжения 4-го функционального класса. Прерывистый способ назначения нитратов неприемлем для данной категории больных, так как таит в себе риск развития синдрома рикошета. Таким больным нитраты нередко вводят внутривенно, чтобы обеспечить более выраженный эффект. Однако, как правило, такого же эффекта можно добиться и с помощью других лекарственных форм нитратов, назначая их в достаточно больших дозах, и с такой частотой, которая обеспечит постоянный эффект. Так, например, можно назначать нитраты значительно пролонгированного действия 2 или 3 раза в день. Достаточно удобны трансдермальные лекарственные формы нитратов, которые наклеивают на 24 ч, однако доза этих препаратов должна быть достаточно большой, чтобы обеспечить необходимый эффект.

Больные с острым инфарктом миокарда

Больным в острой стадии инфаркта миокарда нитраты назначают, как правило, внутривенно. При этом достаточно высок риск развития быстрого привыкания, оно может развиться уже через несколько часов после начала введения препарата, с привыканием борются, увеличивая скорость введения препарата. В принципе, больным с острым инфарктом миокарда нитраты можно назначать внутрь или накожно, так, как это описывалось для больных с нестабильной стенокардией.

Больные с застойной сердечной недостаточностью

При застойной сердечной недостаточности нитраты, как правило, назначают постоянна. Для этой цели удобно использовать препараты значительно пролонгированного действия. Развитие привыкания к нитратам у больных с сердечной недостаточностью может происходит несколько по-иному, чем у больных без сердечной недостаточности. Однако четких данных о частоте развития привыкания к нитратам у больных с сердечной недостаточностью не существует.

Больные с острой сердечной недостаточностью

При острой сердечной недостаточности нитраты используют в комплексе с другими лекарственными средствами (диуретиками, наркотическими анальгетиками). Нитраты назначают в виде лекарственных форм, способных оказать быстрый и выраженный эффект (сублингвальные таблетки, аэрозоли, внутривенные лекарственные формы).

Заключение

Таким образом, нитраты являются высокоэффективными антиангинальными препаратами, способными существенно улучшить состояние больных ишемической болезнью сердца. Доступные в настоящее время разнообразные лекарственные формы нитратов позволяют практически у каждого больного выбрать индивидуализированную схему лечения, позволяющую, с одной стороны, максимально использовать их терапевтические свойства, с другой стороны — свести к минимуму риск нежелательных побочных эффектов.

www.infomedik.info

Толерантность к нитратам новые данные о диагностике и предрасполагающих факторах у пожилых

УДК: 616.61-008. 64:615.015

В.Н Кивва, Д.Ш. Дубина, Т.Н. Абрамова, 2008

Толерантность к нитратам. Новые данные о диагностике

и предрасполагающих факторах у пожилых

Владимир Николаевич Кивва, доктор медицинских наук;

Диляра Шагидуллаевна Дубина, доктор медицинских наук, доцент;

Татьяна Николаевна Абрамова, врач-терапевт

ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академияРосздрава»

Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121

Тел. (8512) 38-50-66, E-mail:agma@

С целью определения индивидуальной чувствительности к нитратам и диагностики толерантности к нитропрепаратам может применяться новый метод, основанный на оценке выраженности дилатации венул глазного дна, в ответ на введение нитропрепарата. Метод осуществляется с использованием немидриатической ретинальной камеры. С помощью данного способа установлено, что предрасполагающими факторами для развития толерантности к нитратам у пациентов пожилого и старческого возраста являются наличие хронической сердечной недостаточности и метаболического синдрома. Наиболее вероятным механизмом формирования толерантности к нитратам у исследуемой категории больных является активация симпатоадреналовой системы.

Ключевые слова: толерантность к нитратам, сердечная недостаточность, метаболический синдром.

V.N. Kivva, D.Sh. Dubina, T.N. Abramova

Tolerance to nitrates. New data diagnostics and

predisposing factors in old patients

To estimate the individual sensitivity to nitrates and diagnostics of tolerance to nitrodrugs there was used a new method based on appreciation of expression of venule dilatation in eye bottom as the reaction to introduction of nitrodrugs. The method was used with the help of nemidriatic retinal camera. It was stated that the predisposing factors for development of tolerance to nitrate in patients of old age and elderly ones were chronic heart insufficiency and metabolic syndrome. The most obvious mechanism in formation of tolerance to nitrate in patients of such category was activation of sympatoadrenal system.

Key words: tolerance to nitrate, heart insufficiency, metabolic syndrome.

Нитраты на сегодняшний день являются одними из основных средств, используемых в лечении различных форм стенокардии, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Они составляют основу антиангинальной терапии [13], при этом пролонгированные препараты этой группы оказывают положительный эффект независимо от возраста, в том числе и в группе пожилых больных [3].

Однако в ряде случаев их применение оказывается неэффективным в результате отсутствия к ним индивидуальной чувствительности или развития толерантности. В последние годы как в отечественной, так и в зарубежной научной литературе появилось много работ, в которых факт развития толерантности к нитратам нашел однозначное подтверждение. В настоящее время не вызывает сомнения важность самой проблемы толерантности к нитратам и необходимости ее изучения с целью определения возможных путей профилактики и коррекции этого состояния [5, 4]. Особенно актуальна эта проблема для лиц пожилого и старческого возраста, поскольку частота формирования толерантности как к гемодинамическому, так и к антиишемическому эффектам нитратов стоит в прямой зависимости от возраста пациента [15].

В настоящее время под толерантностью к нитропрепаратам понимают снижение эффекта препаратов этой группы при их длительном непрерывном приеме, что требует увеличения дозы нитратов для достижения предшествующего гемодинамического и антиангинального эффекта [3, 1, 2].

По-видимому, полная или частичная толерантность к тем или иным фармакологическим эффектам нитратов развивается во всех случаях, когда в течение нескольких дней в крови поддерживаются высокие концентрации активных метаболитов нитратов. Таким образом, полная или частичная толерантность к нитратам наблюдается довольно часто, гораздо чаще, чем считалось до недавнего времени [1,16]. В связи с этим существует объективная необходимость в определениии чувствительности больных к нитратам как перед началом лечения, так и в ходе терапии этой группой препаратов.

Тем не менее, исследований, посвященных прицельному изучению низкой чувствительности организма к нитратам у лиц пожилого и старческого возраста, до настоящего времени не проводилось.

По-видимому, это связано с тем, что у больных весьма трудно зарегистрировать возникновение толерантности к нитратам вследствие ряда причин: необходимостью длительного наблюдения за больными и самое главное — несовершенством имеющихся способов диагностики толерантности к нитратам и т.д. [11]. Феномен ТН в сопоставлении с эффектом препарата выступает как явление второго порядка, поэтому развитие ТН трудно отличить от ухудшения течения заболевания, к тому же на фармакодинамику нитратов может повлиять целый ряд дополнительных факторов. Как справедливо отмечает Л.И.Ольбинская и соавт. степень привыкания к нитратам в значительной степени варьирует у разных больных, причем неизвестно, какие индивидуальные особенности влияют на развитие этого явления [8].

Эти объективные трудности усугубляются в пожилом и старческом возрасте, характеризующемся наличием полиморбидной патологии. В большинстве случаев это не позволяет производить повторные нагрузочные тесты (на велоэргометре, бегущей дорожке) или дипиридамоловую пробу, необходимые для диагностики толерантности к нитратам.

Оценку антиангинальной эффективности нитратов можно производить и более простыми методами, например, по частоте приступов стенокардии и количеству потребляемых таблеток нитроглицерина. Однако эти методы оказались недостаточно информативными [14, 9]. Известно, что больные, у которых отмечается улучшение состояния, как правило, стремятся увеличить физическую нагрузку, а те, у которых состояние ухудшается, напротив, уменьшить физическую нагрузку. В результате, частота приступов стенокардии и количество потребляемых таблеток нитроглицерина не могут достоверно отражать степень эффективности нитропрепаратов [7]. Поэтому оценить феномен ТН с помощью клинической картины заболевания весьма трудно, особенно когда речь идет не о полном исчезновении эффекта, а лишь о частичном его снижении.

Abrams J. предложил диагностировать развитие толерантности к нитратам по уменьшению влияния препаратов нитроглицерина на частоту сердечных сокращений и кровяное давление [17]. Однако развитие толерантности к эффекту нитратов на артериальные сосуды может не сопровождаться ослаблением антиангинального эффекта [7]. Это объясняется тем, что снижение артериального сосудистого эффекта не всегда сопровождается уменьшением венодилатирующего эффекта [9]. При этом, именно венодилатирующему эффекту, отводится основная роль в механизме антиангинального действия нитратов [10, 6], и толерантность к нитратам развивается быстрее и более выражена в венах, чем в артериях [11].

Современные лабораторные методики позволяют определить концентрацию нитратов в крови. Однако это не может быть использовано для оценки эффективности нитратов, поскольку системная концентрация нитроглицерина не коррелирует с развитием толерантности к нитратам [12]. Более того, в ряде случаев ТН сопровождается даже повышением концентраций нитропрепаратов в крови, что, видимо, связано с замедлением их метаболизма [9].

Подводя итог вышеизложенному, необходимо отметить что на наш взгляд, изучение эффективности препаратов нитроглицерина у пациентов пожилого и старческого возраста с несомненно актуально. Однако подобные исследования требуют разработки способа определения индивидуальной чувствительности к нитратам, применение которого было бы возможно у лиц старшей возрастной группы.

Таким образом, все это обуславливает необходимость поиска новых, более безопасных, лучше воспроизводимых и достоверных способов оценки эффективности нитратов и выявления к ним толерантности. При этом необходимо также расширение возможностей проведения такой оценки у лиц, с наличием противопоказаний к выполнению проб с дозированной физической нагрузкой или введению дипиридамола. Кроме того, на наш взгляд, очень важным является достижение возможности оценивать эффективность нитропрепаратов не только длительного, но и короткого действия, независимо от пути их введения.

С этой целью нами и было предложено следующее техническое решение этой проблемы.

В качестве основного инструмента для решения поставленной задачи нами использована немидриатическая ретинальная камера TRC-NW53/TRC-NW5SF фирмы Topcon [Япония], предназначенная для исследования сосудов глазного дна. Способ осуществляется следующим образом. Больному натощак, до приема лекарственных препаратов, производят съемку сосудов глазного дна немидриатической ретинальной камерой. Затем больному вводят нитрат и производят повторную съемку сосудов глазного дна в момент максимума действия препарата – через 7-10 мин для препаратов короткого действия и через 1 час для пролонгированных форм. С помощью системы обработки графических изображений, входящих в комплект программного обеспечения IMAGEnet for Windows, выполняют картирование и обсчет полученных изображений до и после введения препарата. При этом производят одновременное автоматическое измерение диаметра ветвей центральной вены сетчатки (венул). По увеличению диаметра венул судят об эффективности препарата. Расширение ветвей центральной вены сетчатки более, чем на 15% от исходного, является критерием высокой эффективности нитрата. Отсутствие расширения венул или увеличение их диаметра менее, чем на 10% после приема нитрата, свидетельствует о неэффективности принятой дозы препарата. Наличие толерантности к нитратам устанавливают последовательным проведением 3-х исследований: до назначения лечения нитропрепаратами, после принятия первой дозы нитрата и очередной, идентичной дозы препарата в ходе проводимого курса лечения. По уменьшению степени расширения венозных сосудов глазного дна в ответ на прием нитропрепарата судят о развитии толерантности к нитратам. Если изначально препарат был эффективен, а в ходе проводимой терапии его эффект снизился и расширение венул при повторном фармакологическом тесте менее 10% от исходного, то это свидетельствует о формировании толерантности к нитратам. При этом венодилатация от 5% до 10% указывает на наличие частичной толерантности, а менее 5 % — полной толерантности к нитратам.

Для выявления наличия корреляционной зависимости между результатами фармакологических проб с использованием ретинальной камеры и нагрузочных тестов, а также определения критериев эффективности препаратов нитроглицерина проведена 61 парная велоэргометрия с параллельным исследованием на ретинальной камере до и после приема пролонгированных нитратов. Полученные результаты свидетельствуют о тесной корреляционной связи между степенью расширения венозных сосудов и приростом продолжительности нагрузки после приема нитратов r=0,9360,045 (р0,001).

Наличие тесной взаимосвязи между изучаемыми показателями позволило нам в дальнейшем использовать вышеописанную методику оценки индивидуальной чувствительности к нитратам с помощью немидриатической ретинальной камеры у всех пациентов пожилого и старческого возраста.

Для иллюстрации предлагаемого нами способа оценки индивидуальной чувствительности к нитратам приводим следующие клинические примеры.

Пример 1.

Больной Т., 72 года, диагноз: ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения III ф.кл., постинфарктный кардиосклероз, НI.

При поступлении в стационар с целью определения индивидуальной чувствительности к препарату кардикет-60 (изосорбида динитрат) был проведен осмотр и измерение венул сосудов глазного дна, а также велоэргометрическая проба до и после (через 1 час) приема нитрата в дозе 60 мг. Результаты проб свидетельствовали об эффективности этой дозы препарата у пациента, поскольку венулы сосудов глазного дна расширились у него в среднем на 30% от исходного (см. рисунки №1 и №2), а значение ΔТ по результатам парной велоэргометрии – 196 с. Препарат был назначен пациенту для постоянного приема 1 раз в сутки, что позволило значительно сократить число (в 5 раз) и интенсивность ангинозных приступов.

Пример 2.

Больной Н., 78 летпоступил в стационарное терапевтическое отделение с диагнозом Осн.: ИБС, прогрессирующая стенокардия напряжения, постинфарктный кардиосклероз, нарушение ритма по типу желудочковой экстрасистолии высоких градаций по Лауну, нарушение проводимости по типу блокады левой ножки пучка Гиса, нIIБ; Соп.: атеросклероз аорты, сосудов головного мозга, облетирирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, артериальная гипертензия; сахарный диабет II типа, средняя степень тяжести, компенсация.

Амбулаторно ежедневно принимал изосорбида динитрат в дозе 30-40 мг 4-5 раз в день на протяжении более 6 месяцев. Настоящее ухудшение около 2х недель назад – участились и усилились ангинозные боли, возросла потребность в нитратах. С целью выяснения индивидуальной чувствительности пациента к нитропрепаратам произведена острая фармакологическая проба с сублингвальным приемом 40 мг изосорбида динитрата (кардикет-40). Спустя 40 минут после назначения препарата диаметр венул сетчатки остался неизменным (см. рисунки №3 и №4). Это позволило вынести заключение о развитии толерантности к нитропрепаратам у данного больного. В связи с чем, больному был проведен курс эфферентной терапии, позволивший восстановить утраченную чувствительность к нитратам.

Суммируя результаты большого количества проведенных исследований по вышеописанной методике можно с уверенностью утверждать, что новый способ позволяет достоверно проводить оценку индивидуальной чувствительности к нитратами и своевременно диагностировать толерантность к данной группе препаратов. Кроме того, он абсолютно безопасен, не имеет противопоказаний, высоко воспроизводим, значительно расширяет круг лиц, у которых возможно проведение оценки эффективности нитратов.

Предложенный способ позволяет оценить эффективность нитропрепаратов как короткого, так и длительного действия, независимо от пути их введения и разграничить формирование толерантности к нитратам и ухудшение течения стенокардии. Средняя продолжительность его осуществления не превышает 5 минут.

Описанный способ защищен патентом на изобретение РФ №2132066.

С помощью вышеописанного способа была проведена оценка индивидуальной чувствительности к нитратам и производен подбор индивидуально эффективных доз нитропрепаратов у 107 пациентов, страдавших ИБС с различными формами стенокардии, средний возраст которых составил 75,1+1,5 лет.

У ряда больных к концу 3 недели (а в ряде случаев и значительно раньше) пребывания в стационаре отмечалось значимое снижение чувствительности к нитратам. Данный феномен развился у 27 пациентов (25,2%). У 8 (7,5%) из обследованных пациентов развилась полная толерантность к их фармакодинамическому действию.

Детальное изучение группы пациентов с развившейся в стационаре толерантностью позволило выявить интересные закономерности. В этой группе пациентов значительно чаще регистрировались проявления выраженной сердечной недостаточности и нарушения метаболизма, укладывающиеся в так называемый метаболический синдром.

Так, в целом по группе с зарегистрированной толерантностью к нитратам выраженные проявления сердечной недостаточности (III-IVф.кл. по NYHA) отмечались у 81,5% пациентов, тогда как в группе с нормальной чувствительностью к нитратам лишь у 25% (р0,001).

Значительно чаще регистрировались в группе с толерантностью к нитратам и расстройства метаболизма в виде сахарного диабета или нарушенной толерантности к углеводам, а также абдоминальная форма ожирения. Метаболическим синдромом страдали 70,4% больных со сниженной чувствительностью к нитропрепаратам, тогда как в группе с нормальной чувствительностью к нитратам данный симптомокомплекс отмечался лишь у 16,3% пациентов (р0,001) .

Поскольку известно, что в патогенезе формирования синдромов сердечной недостаточности и инсулинорезистентности, с одной стороны, и феномена толерантности к нитратам, с другой немаловажная, роль отводится активации симпатоадреналовой системы, целесообразным, на наш взгляд, явилось изучение вегетативных влияний на сердце с помощью оценки вариабельности сердечного ритма.

В ходе проведенного исследования было установлено значимое преобладание симпатических влияний именно у лиц с быстрым развитием толерантности к нитропрепаратам. Так, у пожилых пациентов с наличием толерантности к нитратам показатель вариабельности сердечного ритма SDANN, отражающий напряженность симпатического отдела ВНС, составил 63,523,19 мс. У больных без ТН он принимал значение 77,815,11 мс (р0,05).

Таким образом, можно сделать вывод о том, что синдром хронической сердечной недостаточности и метаболические нарушения в виде синдрома инсулинорезистентности у пациентов пожилого и старческого возраста являются предрасполагающими факторами формирования толерантности к нитропрепаратам. Наиболее вероятным механизмом формирования данного феномена, очевидно, является активация симпатоадреналовой системы, сопровождающаяся вазоконстрикцией и снижением гемодинамического ответа на введение нитратов.

Литературы

1. Аронов Д.М., Лупанов В.П., Роль нитратов в комплексном лечении стенокардии в эпоху «агрессивной» терапии коронарного атеросклероза. ГНИЦ профилактической медицины Росздрава, 2008;

2. Данковцева Е.Н., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А., Егорова Н.А. Применение нитратов в медицине. // Фарматека 2002.-№5.-c.55-62;

3. Лупанов В.П. Нитраты при ишемической болезни сердца в зависимости от клинической формы и тяжести заболевания //Соnsilium medicum 2006.т.8-№5.-с.91-99;

4. Лупанов В.П. Применение нитратов при стабильной стено­кардии. // Кардиоваскулярная терапевтическая профилактика. –2004.-№3(1).-с.92-102;

5. Марцевич С.Ю, Кутишенко Н.П., Алимова Е.В., Козырева М.П., Терапия нитратами больных ишемической болезнью сердца в условиях поликлиники (пособие для врачей). М., 2001; 16 с;

6. Мазур Н.А. «Клиническая фармакология нитратов и их эффективность» // Кардиология, №8, 2006г.;

7. Метелица В.И., Давыдов А.Б. Препараты нитратов в кардиологии – М.:»Медицина», 1989, с.253;

8. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Колбая Н.Г. Коррекция изосорбид – 5 -мононитратами эндотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью // Клиническая медицина 2007.-№1.-с.27-31;

9. Панов А.А., Уклистая Е.А. Толерантность к нитратам. Астрахань.1994.с-22;

10. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Нитраты. –М.: ЗАО «Информатик».-1998.-с.-132;

11. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Заикин С.Ю. Толерантность к нитратам: механизмы развития, клиническое значение и возможные способы преодоления.//Кардиология.-1998.-№9.-с.84-91;

12. Сторожаков Г.И., Сергеев П.В., Шило В.Ю., Духанин А.С. Механизмы вазодилатирующего действия нитратов и развития к ним толерантности // Химический фармацевтический журнал. – 1992. – Т.26. — N11-12. – С.4-10;

13. Стуров Н.В., Максимкин Д.А., Применение изосорбид-5-мононитрата при ишемической болезни сердца: актуальны ли нитраты сегодня? // Трудный пациент.-2008-Т6.-№5;

14. Сумароков А.В. Толерантность к нитратам при лечении стенокардии // Тер. архив.-1989.-№8.-С.146-150;

15. Уклистая Е.А. Прогнозирование индивидуальной чувствительности к препаратам изосорбида динитрата в клинике внутренних болезней: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Астрахань 1997; c.-26;

16. Фомина И.Г., Кузнецов А.С., Прокофьева Е.Б. Толерантность к нитратам в практике врача//Клиническая медицина.- 2001.-№7.-с16-21;

17. Abrams J. Tolerance to organic nitrates // Circulation. – 1986. – Vol.74. – N 6. – P. 1181-1185.

НАУЧНЫЙ ОБЗОР

УДК: 616.33-002.44: 616.8

 В.В. Антонян, 2008

РОЛЬ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ В ЭТИОЛОГИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ

Виталина Викторовна Антонян, кандидат медицинских наук, доцент

ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академияРосздрава»

Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121

Тел. (8512) 38-50-66, E-mail:agma@

Научный обзор посвящён изучению роли нервной системы в этиологии и патогенезе язвенной болезни. Дисфункция вегетативной нервной системы, определяемая с помощью кардиоритмографии, способствует возникновению факторов, влияющих на язвообразование, таких как нарушение регионарного кровотока, моторики, кислотообразования. Комплексная оценка вегетативного статуса даёт возможность адекватно оценить симптомы гастродуоденальной язвы и провести коррекцию лечения с учётом нарушений тонуса вегетативной нервной системы.

Ключевые слова: язвенная болезнь, вегетативная нервная система, кардиоритмография.

V.V. Antonyan

textarchive.ru

Лечение стенокардии нитратами | van Wijngaarden J., van Veldhuisen D.J., de Graeff P.A.

В статье обсуждаются клинические аспекты применения различных форм нитратов, основное внимание уделяется дозированию, особенности применения внутривенных форм не рассматриваются. Описаны механизм сосудорасширяющего действия нитратов, а также их влияние на гемодинамику и фармакокинетику. С целью избежания развития толерантности рекомендуется прерывистое применение нитратов, обеспечивающее наличие свободного от нитратов интервала. Для купирования приступов стенокардии предпочтение отдается нитроглицерину сублингвально, для поддерживающего лечения имеются как обычные формы изосорбида динитрата и мононитрата, так и формы с замедленным высвобождением нитроглицерина. The paper discusses clinical aspects of using various dosage forms nitrates, great emphasis is laid on their dosage, the specific features of intravenous nitrates are not dealt with. A mechanism of vasodilator action of nitrates and their hemodynamic effects and pharmacokinetics are outlined. Intermittent usage of nitrates, which provides a nitrate-free interval, is recommended to prevent tolerance. Preference is given to sublingual nitroglycerin to abolish anginal episodes. For maintenance therapy three are available both routine formulations of isosorbide dinitrate and mononitrate and slow-releasing nitroglycerin dosage forms. Д-р J. van Wijngaarden, врач-ассистент, внутренние болезни; д-р D.J. van Veldhuisen, кардиолог; д-р P.A. de Graeff, специалист по внутренним болезням. Academic Hospital, dep. Cardiology, Hanzeplein 1, 9713 GZ Groningen, Netherlands.

Благодаря сосудорасширяющим свойствам нитроглицерин применяется в медицине уже более 100 лет. Фармацевтическая промышленность выпускает нитроглицерин в различных формах для расширения возможностей его клинического применения. Так, разработаны препараты длительного действия, однако из-за возникновения толерантности эффективность этих препаратов долгое время вызывала споры. В настоящее время в этот вопрос внесена определенная ясность, в связи с чем была изменена схема дозирования нитратов. Как показывает практика, нитраты, к сожалению, еще часто дозируются неправильно. В этой статье обсуждаются клинические аспекты применения различных форм нитратов, причем основное внимание уделяется дозированию. Особенности применения внутривенных форм в статье не рассматриваются. Механизм действия нитратов Сосудорасширяющий эффект нитратов был описан уже во второй половине прошлого столетия, однако механизм их действия до недавнего времени был неизвестен. Лишь с открытием «производимого эндотелием расслабляющего фактора» — ПЭРФ (endothelium derived relaxing factor — EDRF) в 80-х годах стало возможным лучше понять действие нитратов. ПЭРФ — эндогенный нитрат, который сходен с монооксидом азота (NO). ПЭРФ продуцируется интактным эндотелием сосудов и стимулирует растворимую гуанилатциклазу в близлежащих клетках гладких мышц. Внутриклеточная концентрация циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) благодаря этому повышается, вследствие чего происходят расслабление клетки гладкой мышцы и расширение сосуда (см. рисунок). Расширение сосуда, вызванное экзогенными органическими нитратами (R-NO3), такими как нитроглицерин, изосорбид динитрат и изосорбид мононитрат, не зависит от эндотелия. В гладкомышечной клетке эти нитраты превращаются в диоксид азота (NO2) и затем в нитрозотиол (R-SNO), который служит посредником для образования NO. Для этого превращения необходимы тиоловые соединения — RSH (см.рисунок). NO2 может также превращаться в NO через образование азотистой кислоты (HNO2). Далее органические нитраты превращаются в NO ферментами на внешней стороне клеточной мембраны. При этом ферментативном превращении кофакторами служат сероводородные доноры. Гемодинамический эффект Нитраты по-разному влияют на венозную и артериальную сосудистые системы. Вены более чувствительны к нитратам, чем артерии. Наиболее выражено воздействие нитратов на венозные объемные сосуды, главным образом в висцеральных областях и в конечностях. Антистенокардическое действие нитратов обусловлено главным образом уменьшением венозного, а не артериального (коронарного) сосудистого тонуса. Благодаря расслаблению вен уменьшается преднагрузка на сердце, что обеспечивает более низкое давление наполнения и меньшее напряжение стенки. Это приводит в конечном итоге к уменьшению потребления кислорода миокардом. Из-за меньшего напряжения стенки увеличивается также доставка кислорода благодаря лучшему кровообращению в субэндокардиальных интрамуральных областях во время диастолы. Также улучшается коллатеральное кровоснабжение ишемических областей. Нитраты также увеличивают доставку кислорода путем расширения артериальных коронарных сосудов, в особенности более крупных сосудов сопротивления и крупных эпикардиальных сосудов. При этом не наблюдается значимых проявлений «феномена обкрадывания». Нитраты обладают способностью расширять не только нормальные, но и атеросклеротические сосуды. Благодаря расширению коллатеральных сосудов улучшается кровоснабжение ишемических областей. Наконец, нитраты снижают тонус периферических артерий. Благодаря этому уменьшается периферийное, или системное, сопротивление, следствием чего является меньшее потребление кислорода. Для достижения этого эффекта необходимы более высокие дозировки, чем для воздействия на венозный сосудистый тонус. Фармакокинетика Нитроглицерин эффективен уже через 2 — 3 мин после приема. Время действия короткое (15 — 30 мин), поскольку препарат очень быстро и практически полностью метаболизируется в печени. Время полураспада составляет всего 2 — 4 мин. При приеме через рот нитроглицерин неэффективен или его эффект незначителен. После всасывания в желудочно-кишечном тракте нитроглицерин в первую очередь попадает в печень, где он немедленно превращается в биологически неактивные метаболиты (метаболизм «первого прохождения»). Нитроглицерин эффективен при сублингвальном, оромукозальном, внутривенном или чрескожном применении, потому что при этом он избегает метаболизма первого прохождения. Биологическая доступность нитроглицерина после сублингвального применения может сильно варьировать и в среднем умеренна вследствие неполной резорбции. Из-за короткого времени действия применение нитроглицерина ограничено. В 30-х годах были разработаны препараты с более длительным периодом действия. В 1948 г. был синтезирован изосорбид динитрат. С тех пор этот препарат широко применяется при лечении стенокардии — не только для предотвращения, но и для купирования приступов. Изосорбид динитрат обладает, как и нитроглицерин, некоторыми качествами, которые ограничивают клиническое применение этого средства. Резорбция изосорбида динитрата практически полная, но из-за значительного метаболизма первого прохождения биологическая доступность составляет в среднем лишь 25%, причем крайние значения сильно варьирует. Время полураспада короткое (30 — 60 мин). Изосорбид динитрат расщепляется в печени с образованием таких важнейших метаболитов, как изосорбид-2- и изосорбид-5-мононитрат. Оба вещества фармакологически активны. После орального применения изосорбида динитрата уровень в плазме 5-мононитрата в 3 — 5 раз выше, чем 2-мононитрата. 5-Мононитрат также предлагается в качестве противостенокардического средства (генерическое название — изосорбид мононитрат). В противоположность изосорбиду динитрату 5-мононитрат не подвергается метаболизму первого прохождения. Биологическая доступность после орального применения составляет почти 100% и варьирует незначительно. Время полураспада составляет 4 — 5 ч, т.е. значительно больше такового ранее названных нитратов. Метаболиты изосорбида мононитрата фармакологически неактивны. Формы, применяемые при стенокардии Для лечения острых приступов стенокардии и для поддерживающей терапии применяются различные формы (см. таблицу). Для лечения острых приступов стенокардии предпочтение отдается нитроглицерину. Он быстро всасывается и дает эффект. Наиболее известной формой применения является сублингвальная таблетка. В последние годы все чаще применяется нитроглицерин в виде спрея. Спрей столь же эффективен, как и сублингвальная таблетка, и сохраняется в течение более длительного времени. Возможным вторым преимуществом спрея является более быстрая резорбция, которая к тому же в меньшей степени зависит от местных условий, таких как сухость во рту. Скорость действия, однако, различается незначительно. Изосорбид динитрат можно также использовать для купирования приступов стенокардии, хотя он действует не так быстро, как нитроглицерин. Длительность действия изосорбида динитрата больше, чем таковая нитроглицерина, поэтому изосорбид динитрат может также использоваться в качестве профилактического средства: таблетку растворяют под языком за несколько минут до напряжения. Средство также доступно в виде спрея. Для поддерживающего лечения стенокардии доступны как обычные таблетки (без замедленного высвобождения), так и соединения с замедленным высвобождением (см.таблицу). Из-за короткого времени полураспада нитроглицерин, изосорбид динитрат и мононитрат необходимо применять 2 — 3 раза в день. Разработаны соединения с замедленным высвобождением, которые можно дозировать менее часто благодаря чему увеличивается верность лечению. Преимуществом препаратов с замедленным высвобождением является также меньшая вариабельность их содержания в плазме. Клиническая эффективность этих долго действующих препаратов в последние годы, однако, оспаривается из-за выработки толерантности. Толерантность и явления рикошета Толерантность и явления рикошета после воздействия нитроглицерина были описаны уже в 20-х годах. Работники оружейной промышленности (нитроглицерин входит в состав динамита) жаловались на головную боль в начале рабочей недели. Эти жалобы уменьшались в течение рабочей недели, но в выходные дни возникали с новой силой. Толерантность. В основе развития толерантности к нитратам лежит комплексный механизм. Изначально его связывали с истощением запасов сероводородных групп. И действительно, толерантность можно преодолеть путем назначения соединений, содержащих сероводородную группу, таких как ацетилцистеин. В настоящее время выяснилось, что истощения сероводородных групп не происходит, однако уменьшается количество доступных сероводородных групп, необходимых для ферментативного превращения нитратов в NO. Эти клеточные механизмы объясняют развитие толерантности in vitro, которая возникает уже через несколько минут после добавления довольно высоких концентраций нитратов. Толерантность in vivo наблюдается лишь через несколько часов после применения нитратов при гораздо более низких концентрациях в плазме. Схематическое отражение метаболизма органических нитратов в гладкомышечной клетке. R-NO3 — органический нитрат; R-SNO — нитрозотиол; RSH — редуцированный тиол; RS-SR — дисульфид; NO — моноксид азота; NO2 — диоксид азота; HNO2 — азотистая кислота; GC — гуанилатциклаза; GTF — гуанозинтрифосфат; cGMF — цГМФ. В гладкомышечной клетке экзогенные нитраты превращаются в диоксид азота (NO2) и затем в нитрозотиол (R-SNO), который служит посредником для образования NO. Благодаря NO образуется цГМФ, что ведет к расслаблению и вазодилатации. Кроме того, при длительном применении нитратов происходит активация нейрогуморальных механизмов, таких как симпатическая и ренин-ангиотензин-альдостероновая системы. Этот физиологический антагонизм также приводит к уменьшению эффекта нитратов и, следовательно, расценивается как толерантность (или псевдотолерантность). То, что частое применение нитратов может послужить поводом к возникновению толерантности, стало абсолютно ясным лишь тогда, когда стали широко применяться нитроглицериновые пластыри. Противостенокардический эффект этих пластырей по прошествии длительного времени исчезал. Большое исследование, организованное Администрацией по пищевым продуктам и лекарствам США, выявило, что постоянное (чрескожное) применение нитроглицерина в конечном итоге было не более эффективным, чем использование плацебо, даже в тех случаях, когда применялись высокие дозы. С этого момента рекомендуется прерывистое применение со свободным от нитратов интервалом 8 — 12 ч. Из-за того, что жалобы на стенокардию в большинстве случаев связаны с напряжением, рекомендуется этот свободный от нитратов интервал сочетать с ночным отдыхом. Впоследствии стало ясно, что частое применение изосорбида динитрата и мононитрата также приводит к развитию толерантности, главным образом при применении препаратов с регулируемым высвобождением. Для этих средств также разработаны прерывистые схемы дозировки (см.таблицу). Толерантность не наблюдается после сублингвального применения нитроглицерина, если только он не используются очень часто в высоких дозировках. Явления рикошета. Выработки толерантности к нитратам можно избежать благодаря свободному от нитратов интервалу, во время которого чувствительность сосудов к нитратам может восстановиться. Во время этого интервала описано увеличение частоты стенокардии (ночной), что наводит на мысль об эффекте рикошета. В других исследованиях также описан подобный феномен во время прерывистого применения нитроглицериновых пластырей. Проявления рикошета не наблюдаются на фоне постоянного лечения изосорбидом мононитратом с замедленным высвобождением. Удовлетворительного объяснения этому пока не найдено. Проявления рикошета, по-видимому, менее значительны, если нитратный пластырь применяется в комбинации с b(beta)-блокатором или антагонистом кальция. Побочные явления при использовании нитратов Важнейшие побочные воздействия нитратов, а именно головная боль и приливы, напрямую связаны с артериальным сосудорасширяющим действием. Также часто наблюдаются головокружение, гипотензия и рефлекторные тахикардии. Эти побочные явления связаны с величиной принятой дозы и уменьшаются в ходе лечения. Поскольку головная боль отмечается главным образом в первые 5 — 6 дней лечения, рекомендуется начинать лечение с низких доз. Вывод Действие. Механизм действия нитратов прост: все формы приводят к расширению сосудов. Клинический эффект этих препаратов зависит от большого числа факторов и, следовательно, трудно предсказуем. Все же имеются некоторые ориентиры, которыми можно руководствоваться при выборе препарата для лечения стенокардии. В первую очередь должны быть установлены показания: купирование приступов стенокардии или профилактика стенокардии. При купировании приступов стенокардии предпочтение все еще отдается нитроглицерину сублингвально (таблетка или спрей). Толерантность при этом не играет никакой роли. По этим же показаниям также зарегистрирован изосорбид динитрат. Действие этого препарата проявляется позднее, но продолжается дольше. Следовательно, сублингвальное применение показано преимущественно для купирования или предотвращения более длительных приступов. Поддерживающее лечение. Для поддерживающего лечения стенокардии имеются как обычные формы изосорбида динитрата и мононитрата, так и формы с замедленным высвобождением нитроглицерина, изосорбида динитрата и мононитрата. Недостатками обычных форм по сравнению с формами с замедленным высвобождением являются необходимость частого приема и большая вариабельность содержания в плазме, из-за чего побочные действия, такие как головная боль, могут быть более выраженными. Эти побочные действия, по-видимому, возникают главным образом в начале лечения; в любом случае рекомендуется начинать лечение с относительно низких дозировок. Толерантность и рикошет. При использовании как обычных форм, так и форм с замедленным высвобождением может возникнуть толерантность. Чтобы избежать этого, рекомендуется прерывистое применение, обеспечивающее наличие свободного от нитратов интервала. Это означает, что невозможно достичь эффективности на протяжении 24 ч. Клиническую значимость возможных проявлений рикошета во время свободного от нитратов интервала еще предстоит оценить. Литература: 1. Brunton TL. On the use of nitrite of amyl in angina pectoris. Lancet 1867;2:97-8. 2. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980;288:373-6. 3. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Endothelium-derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possesses pharmacologic and chemical properties identical to those of nitric oxide radical. Circ Res 1987;61:866-79. 4. Myers PR, Minor RL Jr, Guerra R Jr, Bates JN, Harrison DG. Vasorelaxant properties of the endothelium-derived relaxing factor more closely resemble S-nitrosocysteine than nitric oxide. Nature 1990;345:161-3. 5. Bel EE de. Stikstofoxyde: nieuw licht op vele klinische syndromen. Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138:650-6. 6. Ignarro LJ, Lippton H, Edwards JC, Baricos WH, Hyman AL, Kadowitz PJ, et al. Mechanism of vascular smooth muscle relaxation by organic nitrates, nitrites, nitroprusside and nitric oxide: evidence for the involvement of S-nitrosothiols as active intermediates. J Pharmacol Exp Ther 1981;218:739-49. 7. Harrison DG, Bates JN. The nitrovasodilators. New ideas about old drugs. Circulation 1993;87:1461-7. 8. Abrams J. Hemodynamic effects of nitroglycerin and long-acting nitrates. Am Heart J 1985;110:216-24. 9. Ahlner J, Andersson RG, Torfgard K, Axelsson KL. Organic nitrate esters: clinical use and mechanisms of actions. Pharmacol Rev 1991;43:351-423. 10. Nabel EG, Selwyn AP, Ganz P. Paradoxical narrowing of atherosclerotic coronary arteries induced by increases in heart rate. Circulation 1990;81:850-9. 11. Feldman RL, Pepine CJ, Curry Jr RC, Conti CR. Coronary arterial responses to graded doses of nitroglycerin. Am J Cardiol 1979;43:91-7. 12. Brown BG, Bolsen EL, Dodge HT. Dynamic mechanisms in human coronary artery stenosis. Circulation 1984;70:917-22. 13. Noonan PK, Benet LZ. Incomplete and delayed bioavailability of sublingual nitroglycerin. Am J Cardiol 1985;55:184-7. 14. Goldberg L. Pharmacological properties of sorbide dinitrate. Acta Physiol Scand 1948;15:173-87. 15. Parker JO, Vankoughnett KA, Farrell B. Nitroglycerin lingual spray: clinical efficacy and dose-response relation. Am J Cardiol 1986;57:1-5. 16. Lange RL, Reid MS, Tresch DD, Keelan MH, Bernhard VM, Coolidge G. Nonatheromatous ischemic heart disease following withdrawal from chronic industrial nitroglycerin exposure. Circulation 1972;46:666-78. 17. May DC, Popma JJ, Black WH, Schaefer S, Lee HR. Levine BD, et al. In vivo induction and reversal of nitroglycerin tolerance in human coronary arteries. N Engl J Med 1987;317:805-9. 18. Steering Committee. Transdermal nitroglycerin cooperative study. Acute and chronic antianginal efficacy of continuous twenty-four-hour application of transdermal nitroglycerin. Am J Cardiol 1991;68:1263-73. 19. Ferratini M, Pirelli S, Merlini P, Silva P, Pollavini G. Intermittent transdermal nitroglycerin monotherapy in stable exercise-induced angina: a comparison with a continuous schedule. Eur Heart J 1989;10:998-1002. 20. DeMots H, Glasser SP. Intermittent transdermal nitroglycerin therapy in the treatment of chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 1989;13:786-95. 21. Parker JD, Parker AB, Farrell B, Parker JO. Intermittent transdermal nitroglycerin therapy. Decreased anginal threshold during the nitrate-free interval. Circulation 1995;91:973-8. 22. Olsson G, AllgОn J, Amtorp O, Nyberg G, Parker JO. Absence of pre-dose rebound phenomena with once daily 5-ISMN in a controlled-release formulation. Eur Heart J 1992;13:814-7. 23. Freedman SB, Daxini BV, Noyce D, Kelly DT. Intermittent transdermal nitrates do not improve ischemia in patients taking b(beta)-blockers or calcium antagonists: potential role of rebound ischemia during the nitrate-free period. J Am Coll Cardiol 1995;25:349-55. 24. Iversen HK, Nielsen TH, Garre K, Tfelt-Hansen P, Olesen J. Dose-dependent headache response and dilatation of limb and extracranial arteries after three doses of 5-isosorbide-mononitrate. Eur J Clin Pharmacol 1992;42:31-5. 25. Seabra-Gomes R, Aleixo AM, Adao M, Machado FP, Mendes M, Bruges G, et al. Comparison of the effects of a controlled-release formulation of isosorbide-5-mononitrate and conventional isosorbide dinitrate on exercise performance in men with stable angina pectoris. Am J Cardiol 1990;65:1308-12. Взято из Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140(15):819-22 с разрешения главной редакции.

www.rmj.ru

Молсидомин в терапии пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями и сформировавшейся толерантностью к нитратам

Резюме. В статье рассматриваются механизмы формирования толерантности к нитратам и подходы к решению этой проблемы. Описаны особенности применения производного сиднонимина — молсидомина — в терапии пациентов с ишемической болезнью сердца и сопутствующей патологией.

Введение

Лечение сердечно-сосудистых заболеваний является актуальной проблемой современной системы здравоохранения. Так, согласно официальным данным Министерства здравоохранения (МЗ) Украины количество ее жителей, имеющих кардиоваскулярные заболевания, достигло цифры 25 млн, а смертность от этой группы недугов в 2009 г. составила 65,2% общей смертности. Следует отметить, что лидирующие позиции среди этой группы заболеваний занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС), удельный вес которой в структуре смертности составляет около 65% (Лутай М.І., Дорогий А.П., 2002). Эти данные указывают на необходимость комплексного и превентивного (в отношении возможных осложнений) подхода к лечению этой патологии с позиции доказательной медицины.

Согласно действующему руководству Европейского кардиологического сообщества и рекомендациям МЗ Украины основным медикаментозным методом купирования приступов стенокардии при ИБС является назначение нитроглицерина (Fox K. et al., 2006; Лутай М.І. та співавт., 2010). Этот препарат применяют в лечении стенокардии с конца XIX ст. Как известно, на функционирование эндотелия оказывают воздействие различные вазоактивные вещества и стимулы, включая местно-секретируемые факторы, такие как эндотелиальный фактор расслабления сосудов (ЭФРС, эндогенный нитрат) и эндотелин. На их высвобождение влияют изменения в токе крове, гипоксия и оксидативный стресс. Механизм действия ЭФРС связан с активацией циклического гуанозин-3-5-монофосфата (цГМФ, вторичный мессенджер) в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к их расслаблению (Ignarro L.J. et al., 1981). Вазодилатирующий эффект органических нитратов достигается подобным образом. Их механизм действия связан с проникновением в гладкомышечные клетки и последующей трансформацией в оксид азота, повышенная концентрация которого, в свою очередь, приводит к активации растворимой гуанил­атциклазы, повышению уровня цГМФ и цГМФ-зависимой протеинкиназы (Ahlner J. et al., 1991).

Если говорить о системном гемодинамическом действии, нитратобусловленная вазодилатация, возникающая преимущественно в венах, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце и напряжения стенки левого желудочка. Эти механизмы приводят к увеличению соотношения доставляемого и необходимого кислорода. Кроме того, применение нитратов способствует нормализации соотношения субэндокардиального и субэпикардиального кровотока в случае ишемии. Один из механизмов развития стенокардии включает увеличение субэпикардиального кровотока (обычно спровоцированное физической нагрузкой) и соответствующее уменьшение субэндокардиального кровотока в области кровоснабжения ишемизированной коронарной артерии. Применение нитратов препятствует такому перераспределению крови.

Нитраты также могут запускать артериальную вазодилатацию, которая становится более выраженной при повышении дозы и их концентрации в плазме крови. В высоких дозах такой эффект нитратов уменьшает периферическое сосудистое сопротивление и, соответственно, постнагрузку на сердце. С другой стороны, высокие дозы нитратов ассоциированы с такими побочными эффектами, как сильная головная боль, головокружение и тошнота.

При применении нитратов в невысоких дозах выраженной артериальной дилатации не возникает, однако, в таком случае возможно предупреждение вероятной вазоконстрикции коронарных сосудов. При эксцентрическом атеросклеротическом повреждении коронарной артерии гладкомышечные клетки остаются интактными и способными к сокращению или расслаблению. Очень часто при физических нагрузках или спонтанно наблюдается вазоконстрикция этих поврежденных областей. Даже при невысоких дозах нитраты способны не допустить такого сокращения гладкомышечных клеток коронарных сосудов.

Указанные эффекты нитратов позволяют применять их как при ИБС, так и при хронической сердечной недостаточности и легочной гипертензии. Однако, несмотря на это, их применение связано с некоторыми трудностями, в частности довольно быстрым развитием толерантности.

Проблема толерантности к нитратам

Одним из главных недостатков применения органических нитратов является быстрое развитие толерантности при их частом либо длительном применении. Согласно данным многих исследований длительный прием нитратов ассоци­ирован с одним или более проявлением толерантности, включая более короткий период действия, снижение эффективности, необходимость в приеме высоких доз препарата. Так, показано, что постоянный прием 10–20 мг изосорбида динитрата каждые 6 ч на протяжении 1 мес ассоци­ирован со снижением антиангинального эффекта у 60–70% пациентов, а у 10–15% больных препарат полностью теряет свою эффективность (Коваленко В.Н. (ред), 2008). Согласно результатам другого исследования у половины пациентов с ИБС и хронической сердечной недостаточностью наблюдалось развитие толерантности к нитроглицерину на протяжении первых 12 ч непрерывного внутривенного ведения в начальной дозе 20 мкг/мин с постепенным повышением до 560 мкг/мин в течение 24 ч (Elkayam U. et al., 1987). Еще одно исследование, проведенное S. Silber и соавторами (1983), показало снижение позитивного эффекта изосорбида динитрата (80–160 мг/сут) в отношении повышения толерантности к физической нагрузке и уменьшения депрессии сегмента ST у пациентов с ИБС от 8 до 2 ч после недельного курса лечения. При этом у многих пациентов наблюдалось ухудшение показателей тредмил-теста в течение 2-часового периода действия препарата в сравнении с базовыми характеристиками в начале эксперимента.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании с применением нитроглицериновых пластырей (15–105 мг/сут), в котором принимали участие 560 пациентов со стабильной стенокардией, также наблюдалось сравнительно быстрое развитие толерантности к назначаемым нитратам. Согласно данным тредмил-теста развитие этого феномена возникало спустя несколько дней после начала терапии и практически не зависело от принимаемой дозы (DeMots H., Glasser S.P., 1989).

На тип и степень развития толерантности оказывает влияние частота приема препарата, путь введения и величина дозы. Следует отметить, что формирование толерантности к нитратам может наблюдаться у любого пациента, независимо от принимаемой дозы или концентрации экзогенных нитратов в плазме крови, что свидетельствует о важной роли инди­видуаль­ных особенностей организма в развитии этого феномена (Mangione N.J., Glasser S.P., 1994).

Одной из первых гипотез, пытавшихся объяснить механизм формирования толерантности, было предположение о ключевой роли в этом феномене истощения уровня тиолов. В организме органические нитраты подвергаются метаболическим изменениям, что, в конечном счете, приводит к образованию сульфгидрилсодержащих нитрозотиолов, участвующих в активации гуанилатциклазы. Однако при их постоянной активации происходит истощение запаса донорных сульфгидрилсодержащих молекул, что клинически проявляется в возникновении толерантности к нитратам. Этот факт подтверждается данными о том, что введение сульфгидрилсодержащих молекул in vitro способно убрать сформировавшуюся толерантность к нитратам (Needleman P. et al., 1973). Однако результаты клинических исследований не были однозначны. С одной стороны, показано, что добавление высоких доз такого сульфгидрильного донора, как N-ацетилцистеин, восстанавливало эффективность нитратов при их внутривенном введении (Packer M. et al., 1986), c другой стороны, эксперименты с пер­оральным приемом нитратов продемонстрировали отсутствие какого-либо эффекта при введении этого вещества (Parker J.O. et al., 1987). Кроме того, наблюдаемые эффекты N-ацетилцистеина могут быть неспецифичны по отношению к толерантности и свидетельствовать о внеклеточных взаимодействиях с глицерил тринитратом (ГТН, нитроглицерином) (Münzel T. et al., 1989).

Также существуют данные, указывающие на участие растворимой гуанилатциклазы в развитии толерантности к нитратам. В научных работах, посвященных этой теме, содержится научно обоснованная информация о взаимосвязи этого феномена с изменениями в метаболизме цГМФ (Axelsson K.L., Anderson K.G., 1983). При этом на уровень цГМФ может оказывать влияние не только растворимая гуанилатциклаза, но и цГМФ- фосфодиэстераза, что доказано в ходе проведения экспериментов, в которых чувствительность эндотелия к нитратам была восстановлена при применении такого ингибитора цГМФ-фосфодиэстеразы, как дипиридамол (Bohyn M. et al., 1991).

В работах, сфокусированных на изучении роли снижения активности ферментов, участвующих в биотрансформации ГТН в оксид азота (NO), в формировании толерантности замечено и ряд других существенных фактов. Так, биоактивация ГТН нарушалась при предшествующем введении эндогенного NO, что показано во время проведения доклинических исследований на аортальном крысином материале. С учетом этого предполагается, что одной из причин наблюдаемой ГТН-индуцированной толерантности является угнетение биотрансформации ГТН ее конечным продуктом — NO (Hasegawa K. et al., 1999). Кроме того, в анаэробных усло­виях под действием ксантиноксидоредуктазы происходит биотрансформация NO в нитроксил, который инактивирует указанный фермент и, таким образом, участвует в поддержании высокой концентрации NO, приводящей к формированию толерантности к ГТН. Следует добавить, что NO инактивирует также цитохром P450, что, скорее всего, свидетельствует об участии этого фермента в снижении вазодилатирующего эффекта органических нитратов (Minamiyama Y. et al., 1997).

В недавних исследованиях, проведенных в конце 1990-х годов, начали появляться данные о вовлечении ренин-ангиотензиновой системы в формирование толерантности к нитратам. Так, в доклиническом исследовании S. Kurz и соавторов (1999) продемонстрирована активация этой сис­темы в ответ на длительное применение глицерила динитрата, которая проявлялась в виде повышения циркулирующего в крови ангиотензина ІІ и соответствующей активации протеиникиназы-С-опосредо­ванной активации НАДН- оксидазы и повышения уровня супероксида. Взаимодействуя с нитроглицерин- индуцированным NO, повышенный уровень супероксида приводил к угнетению нитрат-опосредованной вазодилатации (Kurz S. et al., 1999). Этот факт подтвержден и в другом доклиническом исследовании, в котором сформировавшаяся толерантность эндотелия аорты к нитратам была преодолена при применении аналога супероксиддисмутазы (Münzel T. et al., 1995b).

По мере накопления научных знаний о вовлечении ренин-ангиотензин-альдостероновой оси в формирование толерантности к нитратам была предложена гипотеза нейрогуморальной активации и конт­роля образования свободных радикалов для объяснения данного феномена. Согласно этой гипотезе длительная нитрат-обусловленная вазодилатация сосудов приводит к запуску нейрогуморальных механизмов, повышающих образование супероксидного анион-радикала O₂^–, что уменьшает чувствительность клеток-­мишеней к органическим нитратам и снижает активность ферментов, участвующих в биотрансформации ГТН. Кроме повышения уровня ангиотензина II, этот механизм включает и усиленное образование эндотелина-1. В доклинических исследованиях на моделях животных показано, что даже в невысоких концентрациях это вещество способно привести к гиперсенситизации клеток эндотелия к вазоконстрикторным агентам, что также наблюдается и при толерантности к нитратам (Münzel T. et al., 1995a).

Одним из наиболее противоречивых моментов традиционной нейрогуморальной гипотезы является тот факт, что экспериментально толерантность может быть запущена на изолированных сосудах без вовлечения в этот процесс любых других медиаторов, роль которых в формировании этого феномена также считается доказанной. Кроме того, наблюдаемое повышение уровня эндотелина-1 и ангиотензина II после долговременного введения экзогенных нитратов может быть опосредовано активацией симпатической нервной системой (Gori T., Parker J.D., 2002). Результаты исследований показывают, что ГТН взаимодействует с автономной нервной системы и это взаимодействие является комплексным. Так, синтез NO в мозговой ткани оказывает постоянный угнетающий эффект на участки мозга, ассоциированные с симпатической нервной системой. В то же время при формировании толерантности наблюдается нарушение этой взаимосвязи (Zanzinger J. et al., 1998). Такая «симпатическая толерантность» дополнительно препятствует NO-зависимой вазодилатации на резистентных сосудах, внося свой вклад в образование толерантности к ГТН. Если учесть и тот факт, что психологическое состояние организма вносит значительный вклад в активность симпатической нервной системы, то количество факторов, участвующих в развитии толерантности, выглядит очень внушительно.

На сегодняшний день наиболее актуаль­ной является интегративная гипотеза развития данного феномена, включающая участие всех вышеуказанных механизмов, сложные взаимодействия между которыми, а также индивидуальные особенности организма и общий соматический и психологический фон формируют развитие толерантности к нитратам.

Молсидомин и его применение при кардиоваскулярной патологии

В связи с проблемой толерантности к органическим нитратам постоянно ведутся поиски альтернативной терапии при ИБС, применение которой смогло бы обойти данный феномен. Согласно результатам исследований предупредить снижение антиангинального эффекта нитратов можно с помощью их прерывистого применения. Однако такая стратегия имеет существенные недостатки. Во-первых, далеко не всегда удается достичь 8–12-часового перерыва в приеме нитратов в связи с возможным возникновением приступов стенокардии в это время, во-вторых, резкое прекращение приема нитратов даже на сравнительно непродолжительный период может спровоцировать синдром отмены, который может обусловить серьезные осложнения, и, в-третьих, даже такая прерывистая стратегия не всегда способна предупредить развитие толерантности (Cowan J.C., 1992). В святи с этим перспективным направлением в лечении при ИБС со сформировавшейся толерантностью к органическим нитратам является применение сиднониминов (Воронков Л.Г., 2009).

Молсидомин (N-этоксикарбонил-3-морфолиносиднонимин) является антиангинальным препаратом, принадлежащим к группе сиднониминов, впервые синтезированный в Японии Y. Masuda с коллегами в 70-х годах ХХ ст. В печени препараты этой группы ферментативно трансформируются в активный метаболит SIN-1, который впоследствии вовлекается в двухступенчатую реакцию. Вначале SIN-1 проходит каталитическое превращение в SIN-1A. SIN-1A имеет в своем составе фармакологически активную группу NO, которая выделяется при его взаимодействии с кислородом. Побочным продуктом этой реакции является образование стабильного метаболита SIN-1C. Эта цепь трансформаций с образованием NO обес­печивает терапевтический эффект сиднониминов (Bohn H., Schonafinger K., 1989).

Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что молсидомин действует подобным образом, как и ГТН, но его антиангинальный эффект длится дольше. В святи с этим сиднонимины и нитраты объединяют в одну группу препаратов — донаторов NO. Однако, в отличие от традиционных нитратов, молсидомин не индуцирует формирование толерантности, что подтверждается многочисленными экспериментами (Jansen W. et al., 1987; Vinel J.-P. et al., 1990; Messin R. et al., 2008). Этот эффект объясняется тем, что метаболиты этого препарата образуют NO только лишь при взаимодействии с кислородом без участия ферментов и кофакторов (Foye W.O. et al., 2008).

После приема внутрь препарат почти полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Его биодоступность составляет около 65%, максимальная концентрация в плазме крове достигается через 30–60 мин при пероральном приеме и составляет 4,4 мкг/мл. Эффект молсидомина сравнительно длительный и наблюдается в течение 4–6 ч (Rosenkranz B. et al., 1996). Препарат начинает действовать спустя 10 мин после приема per os и даже быстрее при его сублингвальном применении (Guerchicoff S. et al., 1978). цГМФ-опосредованная вазодилатация при приеме этого препарата затрагивает преимущественно вены как мелкого, так и крупного калибра, что приводит к значительной редукции преднагрузки на сердце, уменьшению сердечного выброса и напряжению стенки левого желудочка. Это приводит к снижению потребления миокардом кислорода и увеличению соотношения доставляемого и потребляемого кислорода. Наблюдаемый эффект способствует предотвращению миокардиальной ишемии, что клинически проявляется в виде урежения частоты приступов стенокардии, повышении толерантности к физической нагрузке и уменьшения депрессии сегмента ST (Bassenge E., 1982).

Подобно нитроглицерину молсидомин также способствует дилатации коронарных артерий. Этот эффект становится более выраженным при повышении дозы. Следовательно, при таком применении молсидомин улучшает коллатеральный кровоток, что вдобавок к увеличению субэндокардиальной перфузии дополнительно снижает напряжение стенки левого желудочка и, следовательно, способствует уменьшению потребления кислорода миокардом. Однако, в отличие от традиционных нитратов, молсидомин практически не оказывает влияния на периферическое сопротивление. Этот эффект начинает проявляться только после приема сверхвысоких доз. В целом молсидомин-опосредованное повышение частоты сердечных сокращений и уменьшение сердечного выброса имеют небольшую амплитуду, что позволяет при необходимости вносить значительные изменения в назначаемую дозу (Bassenge E., 1982).

Также, кроме NO, SIN-1 образует пер­оксинитрит ONOO^–, который усиливает антиагрегантные свойства NO. Так, при проведении экспериментов in vitro установлено, что SIN-1 ингибирует агрегацию тромбоцитов (Darius H. et al., 1984). Кроме того, было выявлено, что молсидомин влияет на соотношение тромбоксана А₂ и простациклина в сторону повышения уровня последнего, что также способствует угнетению агрегации тромбоцитов (Bassenge E., Kukovetz W.R., 1984). Следует добавить, что нарушения в континууме простациклин/тромбоксан А₂ отмечаются при повреждении эндотелия. Это можно наблюдать при многих заболеваниях, в том числе ИБС.

Одним из примечательных эффектов молсидомина является его способность снижать уровень некоторых провоспалительных маркеров. В частности, продемонстрировано, что применение этого препарата в течение 1 года в дозе 16 мг/сут способствовало редукции уровня такого провоспалительного маркера, как sICAM-1, что свидетельствует о меньшей активации эндотелия при применении молсидомина (van Hove C. et al., 2005). Как известно, уровень провоспалительных маркеров позитивно ассоциирован со степенью активности атеросклеротического процесса. Снижение их концентрации может свидетельствовать не только о вазодилатирующем эффекте молсидомина, но и о его патогенетическом действии относительно ИБС, а именно торможении дальнейшего атеросклеротического повреждения эндотелия.

Так, в одном из доклинических исследований показано, что этот препарат в невысоких дозах в отсутствие поступления холестерина в большей степени увеличивал толщину свободной от макрофагов субэндотелиальной зоны, состоящей из гладкомышечных клеток, чем простое отсутствие поступления холестерина. Кроме того, применение молсидомина способствовало нормализации продукции супероксида и экспрессии мРНК экстрацеллюлярной супероксиддисмутазы в атеросклеротических бляшках на аорте (De Meyer G.R. et al, 2003). Видимо, в связи с такими особенностями сиднониминов, результаты проспективного многоцентрового рандомизированного исследования, проведенного J.-M. Lablanche и соавторами (1997), показали значительное улучшение результатов ангиографии у пациентов после коронарной балонной ангиопластики, проходивших 6-месячный курс лечения молсидомином, в сравнении с теми, кто принимал дилтиазем. Следует добавить, что вышеописанные изменения уровней тромбоксана А₂ и простациклина также могут свидетельствовать о положительном влиянии молсидомина на эндотелий. Однако для получения более полной картины касательно этого факта, а также влияния сиднониминов на атеросклеротический процесс необходимо проведение дальнейших исследований в этой области.

Следует отметить показательные в плане особенностей действия молсидомина исследования, в которых проводилось сравнение его эффективности с другими препаратами. В одном из них проводилось сравнение молсидомина и изосорбида динитрата длительного действия у пациентов с заболеваниями коронарных артерий (n=16). Результаты исследования оценивались по степени депрессии сегмента ST после дозированной физической нагрузки в базовый период и под влиянием препаратов. В первые 8 ч после их приема более выраженный антиангинальный эффект наблюдался при применении изосорбида динитрата (ST после 2 ч — 82%, после 8 ч — 64%) в сравнении с молсидомином (ST после 2 ч — 68%, ST после 8 ч — 9%). Однако уже после 12 ч никаких антиангинальных эффектов у изосорбида динитрата не отмечено, несмотря на то что его концентрация в крови находилась в пределах терапевтической эффективности. В то же время, после обновления дозы у пациентов, принимавших молсидомин, наблюдалось уменьшение депрессии ST на 38%. Такие результаты можно объяснить ранним формированием у пациентов толерантности к изосорбида динитрату, а в случае молсидомина — более коротким периодом полувыведения, что объясняет его недостаточную эффективность спустя 8 ч после введения, и отсутствием признаков толерантности при повторном введении. При применении указанных препаратов у обследуемых никаких побочных эффектов не было (Lehmann G. et al., 1998).

Еще в одном исследовании при сравнении с плацебо показано, что прием молсидомина (по 2 мг 3 раза в сутки) значительно снижает частоту приступов стенокардии и количество принимаемых таб­леток нитроглицерина у пациентов со стабильной стенокардией. Кроме того, при применении этого препарата наблюдалось статистически значимое уменьшение депрессии сегмента ST во время проведения тредмил-теста, которое в среднем длилось около 6 ч (Majid P.A. et al., 1980).

Сравнение эффективности и безопасности молсидомина пролонгированного действия (16 мг 1 раз в сутки) и обычных таблеток (8 мг 2 раза в сутки) показало отсутствие существенных различий относительно побочных эффектов у участников исследования всех возрастных групп. Однако при применении пролонгированной формы более выраженный антиангинальный эффект наблюдался у лиц в возрасте ≥75 лет, в то время как у пациентов <75 лет наблюдалась более высокая антиишемическая эффективность непролонгированных форм. При этом ни у одного из пациентов не отмечалось развития толерантности к молсидомину (Messin R. et al., 2006).

Результаты одного из системных обзоров показали, что молсидомин является более эффективным средством для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью вследствие ишемической кардиомиопатии в сравнении с изосорбида динитратом (Kmiec M., Ochmanski W., 1998). Кроме того, недавние исследования продемонстрировали одинаковую статистически значимую действенность молсидомина и ингаляций NO в отношении снижения легочного артериального давления и легочного сосудистого сопротивления у пациентов с легочной гипертензией (Lee S.D. et al, 2001).

Заключение

Таким образом, представленные данные об эффектах молсидомина раскрывают причины успешности его применения при кардиоваскулярных заболеваниях, а именно — для профилактики приступов стенокардии у пациентов с ИБС. Вопрос применения препарата у этой категории пациентов становится еще более актуальным при формировании резистентности к органическим нитратам. Кроме того, молсидомин продемонстрировал свою эффективность и в отношении терапии сердечной недостаточности при наличии ишемической кардиомиопатии в составе комбинированной терапии. А если учесть и приемлемый уровень безопасности молсидомина, то становится совершенно понятной важность места и роли препарата в терапии при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Литература

• Воронков Л.Г. (2009) Имеют ли сиднонимины перспективу в современной кардиологии? Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя», 3(1): 38–39.
• Коваленко В.Н. (ред.) (2008) Руководство по кардиологии. Морион, Киев, 1424 с.
• Лутай М.І., Дорогий А.П. (2002) Захворюваність і смертність від хвороб системи кровообігу в Україні: поточні проблеми і перспективи. Нова медицина, 3: 18–21.
• Лутай М.І., Лисенко А.Ф.; Робоча група з проблем атеросклерозу та хронічних форм ІХС (2010) Медикаментозне лікування стабільної стенокардії. Методичні рекомендації Робочої групи з проблем атеросклерозу та хронічних форм ІХС Асоціації кардіологів України. Київ, 64 с.
• Ahlner J., Andersson R.G., Torfgård K., Axelsson K.L. (1991) Organic nitrate esters: clinical use and mechanisms of actions. Pharmacol. Rev., 43(3): 351–423.
• Axelsson K.L., Anderson K.G. (1983) Tolerance towards nitroglycerin, induced in vivo, is correlated to a reduced cGMP response and an alteration in cGMP turnover. Eur. J. Pharmacol., 88(1):71–79.
• Bassenge E. (1982) Pharmacological basis of therapy with molsidomine. Herz, 7(5): 296–306.
• Bassenge E., Kukovetz W.R. (1984) Molsidomine. In: A. Scriabine (Ed.) New drugs annual. Vol. 2: Cardiovascular drugs. New York, Raven Press, p. 177.
• Bohn H., Schonafinger K. (1989) Oxygen and oxidation promote the release of nitric oxide from sydnonimines. J. Cardiovasc. Pharmacol., 14(11): 6–12.
• Bohyn M., Berkenboom G., Fontaine J. (1991) Effect of nitrate tolerance and dipyridamole on the response to SIN1 in human isolated saphenous vein. Cardiovasc. Drugs Ther., 5(2): 457–461.
• Cowan J.C. (1992) Avoiding nitrate tolerance. Br. J. Clin. Pharmacol., 34(2): 96–101.
• Darius H., Ahland B., Rucker W. (1984) The effects of molsidomine and its metabolite SIN-1 on coronary vessel tone, platelet aggregation, and eicosanoid formation in vitro: inhibition of 12-HPETE biosynthesis. J. Cardiovasc. Pharmacol., 6(1): 115–121.
• De Meyer G.R., Kockx M.M., Knaapen M.W. et al. (2003) Nitric oxide donor molsidomine favors features of atherosclerotic plaque stability during cholesterol lowering in rabbits. J. Cardiovasc. Pharmacol., 41(6): 970–978.
• DeMots H., Glasser S.P. (1989) Intermittent transdermal nitroglycerin therapy in the treatment of chronic stable angina. J. Am. Coll. Cardiol., 13(4): 786–795.
• Elkayam U., Kulick D., McIntosh N. et al. (1987) Incidence of early tolerance to hemodynamic effects of continuous infusion of nitroglycerin in patients with coronary artery disease and heart failure. Circulation, 76(3): 577–584.
• Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al. (2006) Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 27(11): 1341–1381.
• Foye W.O., Lemke T.L., Williams D.A. (2008) Foye’s principles of medicinal chemistry. Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 1377 p.
• Gori T., Parker J.D. (2002) The puzzle of nitrate tolerance: pieces smaller than we thought? Circulation, 106(18): 2404–2408.
• Guerchicoff S., Vazquez A., Kunik H. et al. (1978) Acute double blind trial of a new anti-anginal drug: molsidomine. Eur. J. Clin. Pharmacol., 13(4): 247–250.
• Hasegawa K., Taniguchi T., Takakura K. (1999) Possible involvement of nitroglycerin converting step in nitroglycerin tolerance. Life Sci., 64(24): 2199-2206.
• Ignarro L.J., Lippton H., Edwards J.C. et al. (1981) Mechanism of vascular smooth muscle relaxation by organic nitrates, nitrites, nitroprusside and nitric oxide: evidence for the involvement of S-nitrosothiols as active intermediates. J. Pharmacol. Exp. Ther., 218(3): 739–749.
• Jansen W., Eggeling T., Meyer L. et al. (1987) Acute and chronic effects of molsidomine on pulmonary artery pressure and work capacity in patients with coronary heart disease. Eur. Heart J., 8(8): 870–877.
• Kmiec M., Ochmanski W. (1998) Molsidomine: importance in treatment of circulation disorders. Przegl. Lek., 55(10): 532–536.
• Kurz S., Hink U., Nickenig G. et al. (1999) Evidence for a causal role of the renin-angiotensin system in nitrate tolerance. Circulation, 99(24): 3181–3187.
• Lablanche J.-M., Grollier G., Lusson J.-R. et al. (1997) Effect of the direct nitric oxide donors linsidomine and molsidomine on angiographic restenosis after coronary balloon angioplasty. The ACCORD Study. Angioplastic Coronaire Corvasal Diltiazem. Circulation, 95(1): 83–89.
• Lee S.D., Kim D.S., Shim T.S. et al. (2001) Nitric oxide and molsidomine in the management of pulmonary hypertension in Takayasu’s arteritis. Chest, 119(1): 302–307.
• Lehmann G., Reiniger G., Beyerle A., Schömig A. (1998) Clinical comparison of antiischemic efficacy of isosorbide dinitrate and molsidomine. J. Cardiovasc. Pharmacol., 31(1): 25–30.
• Majid P.A., DeFeyter P.J., Van der Wall E.E. et al. (1980) Molsidomine in the treatment of patients with angina pectoris. N. Engl. J. Med., 302(1): 1–6.
• Mangione N.J., Glasser S.P. (1994) Phenomenon of nitrate tolerance. Am. Heart J., 128(1): 137–146.
• Messin R., Carreer-Bruhwyler F., Dubois C. et al. (2006) Efficacy and safety of once- and twice-daily formulations of molsidomine in patients with stable angina pectoris: double-blind and open-label studies. Adv. Ther., 23(1): 107–130.
• Messin R., Dubois C., Famaey J.-P. (2008) Comparative effects of once-daily molsidomine in coronary patients from two distinct European ethnicities. Adv. Ther., 25(11): 1200–1214.
• Minamiyama Y., Takemura S., Imaoka S. et al. (1997) Irreversible inhibition of cytochrome P450 by nitric oxide. J. Pharmacol. Exp. Ther., 283(3): 1479–1485.
• Münzel T., Giaid A., Kurz S. et al. (1995a) Evidence for a role of endothelin 1 and protein kinase C in nitroglycerin tolerance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92(11): 5244–5248.
• Münzel T., Holtz J., Mülsch A. et al. (1989) Nitrate tolerance in epicardial arteries or in the venous system is not reversed by N-acetylcysteine in vivo, but tolerance-independent interactions exist. Circulation, 79(1): 188–197.
• Münzel T., Sayegh H., Freeman B.A. et al. (1995b) Evidence for enhanced vascular superoxide anion production in nitrate tolerance. A novel mechanism underlying tolerance and cross-tolerance. J. Clin. Invest., 95(1): 187–194.
• Needleman P., Jakschik B., Johnson E.M. Jr. (1973) Sulfhydryl requirement for relaxation of vascular smooth muscle. J. Pharmacol. Exp. Ther., 187(2): 324–331.
• Packer M., Medina N., Yushak M., Lee W.H. (1986) Hemodynamic factors limiting the response to transdermal nitroglycerin in severe chronic congestive heart failure. Am. J. Cardiol., 57(4): 260–267.
• Parker J.O., Farrell B., Lahey K.A., Rose B.F. (1987) Nitrate tolerance: the lack of effect of N-acetylcysteine. Circulation, 76(3): 572–576.
• Rosenkranz B., Winkelmann B.R., Parnham M.J. (1996) Clinical pharmacokinetics of molsidomine. Clin. Pharmacokinet., 30(5): 372–384.
• Silber S., Krause K.H. Garner C. et al. (1983) Anti-ischemic effects of an 80 mg tablet of isosorbide dinitrate in sustained-release form before and after 2 weeks treatment with 80 mg once daily or twice daily. Z. Kardiol., 72(Suppl. 3): 211–217.
• Van Hove C., Carreer-Bruhwyler F., Géczy J., Herman A.G. (2005) Long-term treatment with the NO-donor molsidomine reduces circulating ICAM 1 levels in patients with stable angina. Atherosclerosis, 180(2): 399–405.
• Vinel J.-P., Monnin J.-L., Combis J.-M. et al. (1990) Hemodynamic evaluation of molsidomine: a vasodilator with antianginal properties in patients with alcoholic cirrhosis. Hepatology, 11(2): 239–242.
• Zanzinger J., Czachurski J., Seller H. (1998) Impaired modulation of sympathetic excitability by nitric oxide after long-term administration of organic nitrates in pigs. Circulation, 97(23): 2352–2358.

www.umj.com.ua

Подробно о лекарствах. CD версия 2010 №1

А.А.Кириченко СТАБИЛЬНАЯ СТЕНОКАРДИЯ НАПРЯЖЕНИЯ

Нитраты

Эфиры азотной кислоты (нитраты) — одна из самых старых и наиболее широко применяемых при стенокардии групп лекарственных веществ. Основным механизмом их антиангинального действия является расширение вен, ведущее к снижению венозного возврата, уменьшению давления в желудочках и снижению потребности миокарда в кислороде.

Купирование ангинозного приступа

Обычно осуществляется с помощью быстродействующих форм нитратов, назначаемых под язык или в ингаляциях. Для сублингвального приема используются  нитроглицерин (0,5-1 мг) или изосорбидадинитрат (5-10 мг). Если антиангинальный эффект с  первой дозы недостаточный, прием препарата  повторяют через 5 минут.
Хорошим купирующим эффектом обладают аэрозольные формы нитратов (нитроглицерина или изосорбида ди-нитрата). Например, изокет-аэрозоль — одно нажатие на распылитель высвобождает 1,25 мг изосорбида динитрата . Раствор разбрызгивается в полости рта. Антиангинальный эффект наступает быстрее, чем при приеме таблеток под язык. Для купирования приступа производят 1-3 ингаляции с интервалом в 30 сек. Если в течение 5 минут эффект не достигнут, ингаляции следует повторить. Препараты изосорбида динитрата, как принимаемые под язык, так и ингаляционные формы, в отличие от нитроглицерина, оказывают пролонгированное (до 1,5 часов) действие, поэтому они могут использоваться и для профилактики приступов стенокардии.

Профилактика приступов

стенокардии При стабильном течении ишемической болезни сердца терапию нитратами целесообразно проводить, ориентируясь на переносимость физических нагрузок. При 1-м функциональном классе стенокардии нитраты можно назначать прерывисто, перед значительными физическими нагрузками. С этой целью используют таблетки нитроглицерина для приема под язык (учитывая, что продолжительность их действия составляет в среднем 15 минут) либо, если предстоящая нагрузка достаточно продолжительна, используют более длительно действующие препараты: нитросорбид 5-10 мг для сублингвального приема или изокет-аэрозоль. Считается, что больные со стенокардией 2-го функционального класса, как правило, тоже не нуждаются в регулярном приеме нитратов. Обычно им достаточно принимать эти препараты лишь перед повышенной физической или эмоциональной активностью, вызывающей появление приступов стенокардии. Это справедливо для пациентов с относительно невысоким уровнем физической активности: администраторов, инженерно-технических работников и т.д. Лицам, работа которых связана со значительными физическими нагрузками (строители, слесари и т.д.), требуется регулярный прием перед началом работы нитропрепаратов с пролонгированным действием. Больных следует предупреждать, что если продолжительность нагрузки больше, чем продолжительность предполагаемого действия препарата, нужно заблаговременно принять препарат повторно. Для прерывистого назначения нитратов у таких больных целесообразно использовать лекарственные формы короткой и средней продолжительности действия (нитроглицерин, нитросорбид, буккальные пластинки нитроглицерина, изокет-аэрозоль, кардикет-20). Неоправданно поголовное назначение лекарственных форм длительного действия.
Больным стенокардией 3-го и 4-го функционального класса часто необходим многократный прием нитратов короткого действия в течение дня. Им целесообразно рекомендовать лекарственные формы длительного действия с целью ограничения кратности приема. Однако, при низком уровне физической активности, и вследствие этого редких приступах стенокардии, прием пролонгированных форм нитратов не является необходимым.
Таким образом, потребность в приеме пролонгированных форм нитратов определяется, скорее, частотой приступов стенокардии, чем функциональным классом.

Нитраты пролонгированного действия

В виде лекарственных форм, применяемых местно и внутрь, наибольшее распространение получили нитроглицерин и изосорбида динитрат. Нитраты, принятые внутрь, полностью адсорбируются в кишечнике и поступают в печень, где частично метаболизируются. Наибольшим препятствием печень является для нитроглицерина (НГ): он практически полностью метаболизируется на ди- и мононитраты, в системный кровоток попадает лишь около 1% тринитроглицерина. Низкая биодоступность НГ и небольшая продолжительность жизни метаболитов, обладающих сосудорасширяющим действием, ограничивает эффективность его лекарственных форм, принимаемых внутрь. Поэтому с целью профилактики ангинозных приступов НГ применяется в клинике, главным образом, в виде форм, наносимых на кожу и слизистые (мази, пленки и пластыри). 2% нитроглицериновая мазь. При нанесении мази на кожу туловища и конечностей обеспечивается пролонгированное (3-6 часов) антиангинальное действие. Дозирование осуществляется по длине выдавливаемого мазевого валика с помощью прилагаемой линейки. Недостатком данной лекарственной формы является то, что индивидуальная скорость абсорбции нитроглицерина с поверхности кожи имеет большую вариабельность. Эти недостатки удалось устранить при создании нитропластыря - трансдермальной системы, обеспечивающей продолжительное поступление НГ с определенной скоростью в кровоток, минуя печеночный барьер. Пластырь наклеивается на чистые участки кожи без выраженного волосяного покрова. Используется у пациентов, не нуждающихся в высоких дозах нитратов. В отличие от мазей пластырь обеспечивает равномерное дозированное, практически не зависящее от свойств кожи, поступление НГ в кровоток. Это было достигнуто замедлением скорости высвобождения лекарства из системы. Например, пластырь депонит высвобождает меньше НГ, чем плохо проницаемая кожа может абсорбировать. Таким образом, кожа всегда абсорбирует столько НГ, сколько пластырь его высвобождает. Дозирование вводимого НГ осуществляется за счет размера поверхно- сти наклеиваемого пластыря. Выпускается препарат в двух дозировках: депонит 5 и депонит 10, высвобождающие в течение суток соответственно 5 и 10 мг НГ. Максимальный эффект развивается через 2-3 часа. Продолжительность отчетливого антиангинального действия 7-8 часов с последующим постепенным на протяжении суток убыванием активности. Нитропластырь расчитан на 24-часовое ношение и наносится на кожу обычно 1 раз в сутки. Если в ночное время и рано утром приступы стенокардии отсутствуют, целесообразно вечером его удалять. Биодоступность изосорбида динитрата (ИСДН) при приеме внутрь в десятки раз выше, чем у нитроглицерина. Выраженное и пролонгированное антиангинальное действие препаратов ИСДН и его метаболита изосорбида-5-мононитрата обусловило наиболее широкое применение их для приема внутрь.

Препараты ИСДН (нитросорбид, кардикет и др.).
20 мг — минимальная эффективная доза при приеме внутрь (5 и 10 мг ИСДН позволяют достигнуть терапевтической концентрации в крови только при сублингвальном приеме). С этой дозы обычно начинают лечение. Антиангинальное действие ИСДН нарастает с увеличением дозы. Поэтому при недостаточном терапевтическом эффекте целесообразно увеличивать разовую дозу ИСДН до 30-40-60 мг (рис.3). Ориентировочная дозировка ИСДН при стенокардии разной выраженности представлена в таблице 1. Хорошо известно, что больные по-разному реагируют на равные дозы одного и того же препарата. Тем не менее, индивидуальная чувствительность игнорируется, и препараты обычно назначаются шаблонно, по 1 таблетке 3-4 раза в день. Следует учитывать, что выбор дозы ИСДН определяется не только тяжестью стенокардии, но и состоянием гемо-динамики. Больные с повышенным давлением наполнения левого желудочка (ДНЛЖ) хорошо переносят нитропрепараты: наращивание дозы нитратов сопровождается снижением периферического сопротивления в большом круге и возрастанием ударного выброса, АД не изменяется. У пациентов же с нормальным или сниженным ДНЛЖ в результате венозной дилатации под воздействием нитратов и ухудшения наполнения левого желудочка снижается ударный выброс, систолическое АД, периферическое сопротивление не меняется или несколько возрастает. Чтобы определить у конкретного больного максимальную эффективную дозу нитратов, рекомендуется, измерив исходное систолическое АД, дать препарат и повторить измерение через 1-2 часа, на пике проявления гемодинамического действия препарата. Если систолическое АД снижается на 10-15 мм.ртст., то эту дозу следует считать максимальной для данного пациента. Дальнейшее ее увеличение обычно не дает прироста антиангинального эффекта, а вероятность проявления побочных эффектов становится высокой. Если снижения не произошло и отсутствуют побочные эффекты, для усиления антиангинального действия разовую дозу следует увеличить.

Таблица 1 Ориентировочная дозировка ИСДН при лечении больных стенокардией

Стенокардия	Препарат	Кратность приема	Продолжительность действия за сутки при однократном приеме
I — Обычная физическая активность не вызывает стенокардии Приступы  возникают редко только при нагрузках высокой интенсивности	Нитроглицерин 0,5мг под язык или разбрызгивание  1-2 доз изокета перед нагрузкой аэрозоля в полости рта	При приступе или для его профилактики перед нагрузкой, обычно вызывающей     стенокардию	Нитроглицерин-15 мин, изокетаэрозоль — до 15 часов
I I- Болезнь вызывает незначительные ограничения физическойактивности, ангинозные боли возникают при обычных нагрузках	Кардикет ретард 20 Кардикет ретард 40	1-3 раза 1-2 раза	5 часов до7 часов
III — заметное ограничение физической активности,стенокардия возникает при незначительнойфизической нагрузкеВ покое самочувствие хорошее	Кардикет ретард40 Кардикет ретард 60 Кардикет ретард 120	2-3 раза 1-2 раза однократно	6-7 часов  8 часов 14-15 часов
IV — любая физическая нагрузка затруднена из-за ангинозных болей,стенокардия может даже в покое	Кардикет ретард 40 Кардикет ретард 60 Кардикет ретард 120	3-4 раза 2-3 раза однократно	до 6 часов до 8 часов 14-15 часов

      Если же выраженность достигнутого антиангинального эффекта удовлетворяет врача и больного, то не обязательно продолжать наращивание дозы, даже если снижения АД не произошло. Признаки левожелудочковой недостаточности (одышка при приступах, ЭКГ признаки перегрузки левого предсердия и желудочка) устраняются более быстро и надежно при приеме 40 и 60 мг ИСДН (см рис). Венозная система максимально расширяется уже после приема 20 мг ИСДН (рис. 4).

Расширение артерий начинается при относительно небольших дозах нитратов и нарастает по мере увеличения дозировки. Прогрессивное уменьшение постнагрузки облегчает выброс крови левым желудочком, ведет к уменьшению застоя и возрастанию скорости циркуляции крови в малом круге кровообращения, увеличению жизненной емкости легких. Лечение больных с небольшой частотой приступов стенокардии (менее 10 в сутки) начинают с разовой дозы ИСДН 20 мг. При недостаточной эффективности разовая доза наращивается: 30, 40, 60 мг.

При большей частоте приступов терапию обычно начинают с разовой дозы 40 мг. У пациентов со стенокардией и признаками ЛЖ недостаточности чаще применяется разовая доза 60 мг.
Кратность приема препарата определяется длительностью его действия и продолжительностью временного интервала, на протяжение которого необходимо обеспечить повышение толерантности к нагрузке. С увеличением дозы ИСДН отмечается нарастание не только выраженности, но и длительности антиангинального действия. Анти-ангинальное действие после однократного приема кардикета 20 отчетливо выражено на протяжении 5 часов. Продолжительность антиангинального действия кардикета 40 составляет в среднем 6,5, а кардикета 60 — 8 часов. Исходя из потребности кратность приема кардикета может составлять от 1 до 5 приемов в сутки. Суточная доза при необходимости может достигать 200-240 мг.
Кардикет-120 представляет собой отличную от кардикета 20,40 и 60 лекарственную форму. Принипиальное отличие препарата в том, что он содержит две фракции: быстро растворимую, обеспечивающую уже через 20 минут достижение терапевтической концентрации в крови, и поддерживающую, замедленное высвобождение которой пролонгирует его действие. Двухфазное высвобождение ИСДН из этой лекарственной формы обеспечивает стабильную концентрацию препарата в крови и антиангинальное действие на протяжение 14-15 часов, постепенно исчезающее к концу суток. По антиангинальному эффекту эквивалентен 3 приемам в течение дня кардикета 20. Препарат очень удобен и хорошо переносится. Кардикет-120 принимается 1 раз в сутки. 

Широкое распространение для лечения стабильной стенокардии получил изосорбида-5-мононитрат (ИС-5-МН) — основной метаболит ИСДН. Его преимуществами являются высокая (близкая к 100%) биодоступность и то, что сам мононитрат обладает продолжительным антиангинальным действием. Наиболее известными его представителями являются препараты: эфокс, моночинкве и оликард.
Таблетки, содержащие 20 мг изосорбид-5-мононитрата — монофазный препарат. Пролонгированность эффекта обеспечивается свойствами самого   действующего вещества. Предназначен для профилактики приступов стенокардии. Терапевтическая концентрация достигается через 30 минут. Продолжительность антиангинального действия до 8 часов. Применяется согласно потребности обычно 1-2 , реже 3 раза в день. По антиангинальному действию эквивалентен 20 мг ИСДН.

Таблетки, содержащие 50 мг изосорбид-5-мононитрата (эфокс лонг, моночинкве ретард) — лекарственная форма с замедленным высвобождением препарата. Обеспечивает защитное действие в течение всей активной части дня (до 16 часов). Эта форма препарата предназначена для однократного ежедневного приема на протяжение длительного периода времени (годы). По выраженности антиангинального действия эквивалентны 20 мг ИСДН. При выборе между применением ИСДН или ИС-5-МН необходимо учитывать, что пролонгированные формы ИС-5-МН, несмотря на увеличение содержания в них действующего вещества, обеспечивают большую продолжительность антиангинального действия, но неего силу. Таблетки ИС-5-МН, не содержащие медленно растворяющейся фазы, по антиангинальному эффекту эквиваленты равной дозе ИСДН

Привыкание (толерантность) к нитропрепаратам

Под толерантностью понимают такое явление, когда препарат, первоначально дававший хороший антиангинальный эффект, постепенно теряет эффективность и для достижения прежнего результата необходимо повысить дозу лекарственного средства. От развития толерантности следует отличать изменения в состоянии больного, требующие усиления антиангинальной терапии (увеличение работы сердца вследствие повышения АД и/или учащения сердечного ритма, например, при возрастании эмоциональной напряженности или расширении двигательного режима при улучшении самочувствия на фоне проводимой терапии; или ухудшение коронарного кровотока, например, вследствие повышения вязкости крови при развитии гипер-фибриногенемии, увеличения агрегационной активности тромбоцитов и т.д.), с которыми приходится иметь дело значительно чаще, чем с привыканием к нитропрепаратам.

Развитие толерантности к нитратам при их регулярном применении не является неизбежным. Чтобы избежать развития толерантности, не следует без необходимости длительно (недели) поддерживать постоянную концентрацию их в крови. Желательно, чтобы концентрация нитратов в крови периодически значительно снижалась, и в течение суток создавались периоды, свободные от действия препарата. Поэтому рекомендуется по возможности использовать прерывистое назначение нитропрепаратов исходя из потребности конкретного больного.
В ряде случаев, при развитии толерантности может оказаться полезным использование молсидомина. Разовая доза молсидомина в 4 мг приблизительно соответствует по антиангинальной активности 20 мг изосорбида динитрата. Продолжительность его действия около 4 часов. Таблетки ретард, содержащие 8 мг молсидомина, обладают более продолжительным (до 8 часов) эффектом. Следует иметь ввиду, что эффективная разовая доза может значительно отличаться у разных больных. Наиболее часто применяющаяся разовая доза 2 мг эффективна только у 1/3 больных стабильной стенокардией. У 40-50% больных для достижения антиангинального эффекта необходимо назначение 4 мг препарата, у 20% — 6-8 мг. Значительная вариабельность может отмечаться и в продолжительности действия разовой дозы.

www.infomedik.info

No related posts.