Факторы свертывания крови:
Фактор | Синоним | Функция активной формы |
I | Фибриноген | Образует фибриновый гель |
II | Протромбин | Активирует фибриноген (сериновая протеаза) |
III | Тканевой тромбопластин | Стимулирует активацию ф VII(внешний путь; белок-субстрат) |
IV | Ионы кальция | Необходимы для взаимодействия факторов свертывания с фосфолипидной поверхностью |
V | Проалекрин | Стимулирует активацию ф II (белок-субстрат) |
VII | Проконвертин | Активирует ф Х (сериновая протеаза) |
VIII | Антигемофильный фактор А | Стимулирует активацию ф Х (белок-субстрат) |
IX | Антигемофильный фактор В | Стимулирует ф Х (сериновая протеаза) |
Х | Фактор Стюарта-Прауэра | Активирует ф II (сериновая протеаза) |
XI | Предшественник плазменного тромбопластина | Активирует ф IX (сериновая протеаза) |
XII | Фактор Хагемана | Активирует ф XI (сериновая протеаза) |
XIII | Фибринстабилизирую-щий фактор | Стабилизирует фибриновую сеть (трансглутаминаза) |
XIV | Прекалликреин (фактор Флетчера) | Активация плазминогена |
XV | Кининоген высокомолелекулярный (фактор Фитцджеральда – Фложе) | Фактор контактной активации |
| Протеин С | Инактивация активированных факторов Vи XIII |
| Протеин S | Стимулирует инактивацию факторов активированным протеином С |
| Фактор Виллебранда | Опосредует связывание тромбоцитов с субэндотелием |
Большинство плазменных факторов свертывания крови образуется в печени. Для синтеза некоторых из них (II, VII, IX, X) необходим витамин К, содержащийся в растительной пище и синтезируемый микрофлорой кишечника. При недостатке или снижении активности факторов свертывания крови может наблюдаться патологическая кровоточивость. Это может происходить при тяжелых и дегенеративных заболеваниях печени, при недостаточности витамина К. Витамин К является жирорастворимым витамином, поэтому его дефицит может обнаружиться при угнетении всасывания жиров в кишечнике, например при снижении желчеобразования. Эндогенный дефицит витамина К наблюдается также при подавлении кишечной микрофлоры антибиотиками. Ряд заболеваний, при которых имеется дефицит плазменных факторов, носит наследственный характер. Примером являются различные формы гемофилии, которыми болеют только мужчины, но передают их женщины.
Вещества, находящиеся в тромбоцитах, получили название тромбоцитарных, или пластинчатых, факторов свертывания крови. Их обозначают арабскими цифрами. К наиболее важным тромбоцитарным факторам относятся: ПФ-3 (тромбоцитарный тромбопластин) – липидно-белковый комплекс, на котором как на матрице происходит гемокоагуляция, ПФ-4 – антигепариновый фактор, ПФ-5 – благодаря которому тромбоциты способны к адгезии и агрегации, ПФ-6 (тромбостенин) – актиномиозиновый комплекс, обеспечивающий ретракцию тромба, ПФ-10 – серотонин, ПФ-11 – фактор агрегации, представляющий комплекс АТФ и тромбоксана.
Аналогичные вещества открыты и в эритроцитах, и в лейкоцитах. При переливании несовместимой крови, резус-конфликте матери и плода происходит массовое разрушение эритроцитов и выход этих факторов в плазму, что является причиной интенсивного внутрисосудистого свертывания крови, При многих воспалительных и инфекционных заболеваниях также возникает диссеминированное (распространенное) внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), причиной которого являются лейкоцитарные факторы свертывания крови.
По современным представлениям в остановке кровотечения участвуют 2 механизма: сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный.
Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз
Благодаря этому механизму происходит остановка кровотечения из мелких сосудов с низким артериальным давлением. При травме наблюдается рефлекторный спазм поврежденных кровеносных сосудов, который в дальнейшем поддерживается сосудосуживающими веществами (серотонин, норадреналин, адреналин), освобождающимися из тромбоцитов и поврежденных клеток тканей. Внутренняя стенка сосудов в месте повреждения изменяет свой заряд с отрицательного на положительный. Благодаря способности к адгезии под влиянием фактора Виллебранда, содержащегося в субэндотелии и кровяных пластинках, отрицательно заряженные тромбоциты прилипают к положительно заряженной раневой поверхности. Практически одновременно происходит агрегация – скучиванье и склеивание тромбоцитов с образованием тромбоцитарной пробки, или тромба. Сначала под влиянием АТФ, АДФ и адреналина тромбоцитов и эритроцитов образуется рыхлая тромбоцитарная пробка, через которую проходит плазма (обратимая агрегация). Затем тромбоциты теряют свою структурность и сливаются в однообразную массу, образуя пробку, непроницаемую для плазмы (необратимая агрегация). Эта реакция протекает под действием тромбина, образующегося в небольших количествах под действием тканевого тромбопластина. Тромбин разрушает мембрану тромбоцитов, что ведет к выходу из них серотонина, гистамина, ферментов, факторов свертывания крови. Пластинчатый фактор 3 дает начало образованию тромбоцитарной протромбиназы, что приводит к образованию на агрегатах тромбоцитов небольшого количества нитей фибрина, среди которых задерживаются эритроциты и лейкоциты. После образования тромбоцитарного тромба происходит его уплотнение и закрепление в поврежденном сосуде за счет ретракции кровяного сгустка. Ретракция осуществляется под влиянием тромбостенина тромбоцитов за счет сокращения актин-миозинового комплекса тромбоцитов. Тромбоцитарная пробка образуется в целом в течение 1 – 3 минут с момента повреждения, и кровотечение из мелких сосудов останавливается.
В крупных сосудах тромбоцитарный тромб не выдерживает высокого давления и вымывается. Поэтому в крупных сосудах гемостаз может быть осуществлен путем формирования более прочного фибринового тромба, для образования которого необходим ферментативный коагуляционный
механизм.
Основные этапы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.
Первый этап — адгезия (прилипание тромбоцитов к месту повреждения, например к субэндотелиальному слою). После этого происходит активация и дегрануляция тромбоцитов (показаны некоторые из веществ, выделяемых тромбоцитами). На последнем этапе происходит агрегация тромбоцитов (связывание активированных тромбоцитов с прилипшими к месту повреждения тромбоцитами).
Коагуляционный гемостаз
Свертывание крови – это цепной ферментативный процесс, в котором последовательно происходит активация факторов свертывания и образование их комплексов. Сущность свертывания крови заключается в переходе растворимого белка крови фибриногена в нерастворимый фибрин, в результате чего образуется прочный фибриновый тромб.
Схема свертывания крови.
Факторы свертывания традиционно обозначаются римскими цифрами, а их активные формы — буквой «а».
Есть два независимых механизма свертывания — внутренний, или контактный, и внешний, зависимый от тканевого фактора. Они сходятся на стадии активации фактора Х и приводят к образованию тромбина, который превращает фибриноген в фибрин. Эти реакции тормозятся антитромбином III, связывающим все факторы свертывания, относящиеся к сериновым протеазам (за исключением фактора VII), а также системой протеин С-протеин S, которая инактивирует факторы V и VIII.
ВМК — высокомолекулярный кининоген;
ТМ — тромбомодулин;
ПК — прекалликреин;
ФЛ — фосфолипиды.
Процесс свертывания крови осуществляется в 3 последовательные фазы.
Первая фаза является самой сложной и продолжительной. Во время этой фазы происходит образование активного ферментативного комплекса – протромбиназы, являющейся активатором протромбина. В образовании этого комплекса принимают участие тканевые и кровяные факторы. В результате формируются тканевая и кровяная протромбиназы. Образование тканевой протромбиназы начинается с активации тканевого тромбопластина, образующегося при повреждении стенок сосуда и окружающих тканей. Вместе с VII фактором и ионами кальция он активирует X фактор. В результате взаимодействия активированного X фактора с V фактором и с фосфолипидами тканей или плазмы образуется тканевая протромбиназа. Этот процесс длится 5 – 10 секунд.
Образование кровяной протромбиназы начинается с активации XII фактора при его контакте с волокнами коллагена поврежденных сосудов. В активации и действии XII фактора участвуют также высокомолекулярный кининоген (ф XV) и калликреин (ф XIV). Затем XII фактор активирует XI фактор, образуя с ним комплекс. Активный XI фактор совместно с IV фактором активирует IX фактор, который, в свою очередь, активирует VIII фактор, Затем происходит активация X фактора, который образует комплекс с V фактором и ионами кальция, чем и заканчивается образование кровяной протромбиназы. В этом также участвует тромбоцитарный фактор 3. Этот процесс длится 5-10 минут.
Вторая фаза. Образовавшаяся протромбиназа адсорбирует неактивный фермент плазмы протромбин(II фактор) и на своей поверхности превращает его в активный фермент тромбин. В этом процессе принимают участие факторы IV, V, X и факторы тромбоцитов 1и 2. Вторая фаза – образование тромбина – протекает за 2 – 5 с.
Третья фаза. В эту фазу растворимый белок крови фибриноген превращается в нерастворимый фибрин, образующий основу тромба. Вначале под влиянием тромбина происходит образование фибрин-мономера. Затем с участием ионов кальция образуется растворимый фибрин-полимер (фибрин “S”, soluble). Под влиянием фибринстабилизирующего фактора XIII происходит образование нерастворимого фибрин-полимера (фибрин “I”, insoluble), устойчивого к фибринолизу. В фибриновых нитях оседают форменные элементы крови, в частности эритроциты, и формируется кровяной сгусток, или тромб, который закупоривает рану.
После образования сгустка начинается процесс ретракции, т.е. уплотнения и закрепления тромба в поврежденном сосуде. Это происходит с помощью сократительного белка тромбоцитов тромбостенина и ионов кальция. Через 2 – 3 часа сгусток сжимается до 25 – 50% от своего первоначального объема и идет отжатие сыворотки, т.е. плазмы, лишенной фибриногена. За счет ретракции тромб становится более плотным и стягивает края раны.
Фибринолиз
Фибринолиз – это процесс расщепления фибринового сгустка, в результате которого происходит восстановление просвета сосуда. Фибринолиз начинается одновременно с ретракцией сгустка, но идет медленнее. Это тоже ферментативный процесс, который осуществляется под влиянием плазмина (фибринолизина). Плазмин находится в плазме крови в неактивном состоянии в виде плазминогена. Под влиянием кровяных и тканевых активаторов плазминогена происходит его активация. Высокоактивным тканевым активатором является урокиназа. Кровяные активаторы находятся в крови в неактивном состоянии и активируются адреналином, лизокиназами. Плазмин расщепляет фибрин на отдельные полипептидные цепи, в результате чего происходит лизис (растворение) фибринового сгустка,
Если нет условий для фибринолиза, то возможна организация тромба, т.е. замещение его соединительной тканью. Иногда тромб может оторваться от места своего образования и вызвать закупорку сосуда в другом месте (эмболия).
studfile.net
Свертывание крови. НАГЛЯДНАЯ БИОХИМИЯ. Ян Кольман, Клаус-Генрих Рем, Юрген Вирт
Свертывание крови
При
нарушении целостности кровеносной системы уменьшение кровопотери обеспечивает
система гемостаза. Гемостаз поддерживается двумя путями: остановкой кровотечения
с помощью тромбоцитов и свертыванием крови. В данном разделе основное
внимание уделено ферментативным реакциям свертывания крови. Повторное растворение
сгустков крови, фибринолиз, рассмотрен на с. 284.
Номенклатура факторов свертывания крови
несколько запутана. Факторы нумеруются римскими цифрами, при этом активированная
форма фактора в наименовании содержит дополнительно букву «а» после римской
цифры. Многие факторы являются протеиназами. На схеме неактивные
предшественники протеиназ представлены в виде окружностей, а активные
ферменты — окрашенными кружочками с вырезанным сектором. Вспомогательные факторы
показаны в виде прямоугольников.
А.Свертывание
крови
При свертывании крови происходит ферментативное превращение
растворимого белка плазмы фибриногена (фактора I, см. рис. 71)
в фибриновый полимер, сеть волокон нерастворимого белка. В этой реакции
принимает участие фермент тромбин (фактор IIа), который протеолитически
отщепляет от молекулы фибриногена небольшой пептидный фрагмент, в результате
чего освобождаются участки связывания, что позволяет молекуле фибрина
агрегировать в полимер. Затем с помощью глутамин-трансферазы (фактора
XIII) образуются изопептидные связи боковых цепей аминокислот фибрина, что приводит
к формированию нерастворимого фибринового сгустка (тромба).
Свертывание крови может запускаться
двумя различными путями: вследствие нарушения целостности ткани
(внесосудистый путь, на схеме справа) или процессами, которые начинаются
на внутренней поверхности сосуда (внутрисосудистый путь, на схеме слева).
В обоих случаях запускается каскад протеолитических реакций: из
неактивных предшественников ферментов (зимогенов, условно обозначаемых на схеме
окружностями) путем отщепления пептидов образуются активные сериновые протеиназы
(обозначаемые на схеме окрашенными кружочками с вырезанным сектором), которые в
свою очередь действуют на другие белки. Оба реакционных пути нуждаются в ионах
Са2+ и фосфолипидах [ФЛ (PL)] и оба завершаются активацией фактором
Ха протромбина (фактора II) с образованием тромбина
(IIа).
Внутрисосудистый путь
инициируется коллагеном, который в норме не экспонирован на внутренней
поверхности кровеносных сосудов; его контакт с кровью приводит к активации
фактора XII. Внесосудистый путь активации начинается с освобождения
фактора III (тканевого тромбопластина) из поврежденных клеток ткани. В
течение нескольких секунд этот фактор приводит к свертыванию крови в области
раны.
Факторы свертывания II, VII, IX и X
содержат необычную аминокислоту, γ-карбоксиглутаминовую (Gla). Остатки Gla,
которые образуются в результате посттрансляционного карбоксилирования остатков
глутаминовой кислоты, группируются в особых белковых доменах. Они присоединяют
ионы Са2+ и вследствие этого связывают соответствующие регуляторные
факторы с фосфолипидами на поверхности плазматической мембраны. На рисунке это
схематически представлено на примере протромбинового комплекса (Va, Ха и
II). Вещества, способные связывать свободные ионы Са2+ в виде
комплекса, например цитрат, предотвращают это взаимодействие с
фосфолипидами и тормозят свертывание. Для синтеза остатков Gla необходим в
качестве кофактора витамин К (см. с. 342). Антагонисты витамина К, такие,
как дикумарин, подавляют синтез активных факторов коагуляции и действуют
поэтому также как ингибиторы свертывания.
Генетически обусловленный дефицит
отдельных факторов свертывания приводит к кровоточивости
(гемофилия).
Контроль за свертыванием крови
(не показан на схеме). Процесс свертывания крови находится в постоянном
равновесии между активацией и торможением. Для торможения в плазме имеются очень
эффективные ингибиторы протеиназ. Сериновые протеиназы системы свертывания
инактивируются антитромбином. Его действие усиливается сульфатированным
глюкозаминогликаном — гепарином (см. с. 336). Тромбомодулин,
расположенный на внутренней стенке кровеносных сосудов, инактивирует
тромбин, образуя с ним стехиометрический комплекс. За протеолитическое
разрушение факторов V и VIII в плазме отвечает белок с. Этот белок в свою
очередь активируется тромбином и, тем самым, реализуется самотормозящийся
механизм свертывания крови.
www.xumuk.ru
Свертывание крови. Факторы, время свертывания крови :: SYL.ru
Кровь движется в нашем организме по кровеносным сосудам и имеет жидкое состояние. Но в случае нарушения целостности сосуда, она за достаточно малый промежуток времени образует сгусток, который называют тромб или «кровяной сгусток». С помощью тромба ранка закрывается, и тем самым останавливается кровотечение. Рана со временем затягивается. В противном случае, если процесс свертывания крови по каким-либо причинам нарушен, человек может погибнуть даже от небольшого повреждения.
Почему кровь сворачивается?
Свертывание крови является очень важной защитной реакцией организма человека. Оно препятствует потере крови, при этом сохраняется постоянство ее объема, находящегося в организме. Механизм свертывания запускается при помощи изменения физико-химического состояния крови, которое основано на растворенном в ее плазме белке фибриногене.
Фибриноген способен превращаться в нерастворимый фибрин, выпадающий в виде тоненьких нитей. Эти самые нити могут образовывать густую сеть с мелкими ячейками, которая задерживает форменные элементы. Вот так и получается тромб. Со временем кровяной сгусток постепенно уплотняется, стягивает края раны и тем самым способствует ее скорейшему заживлению. При уплотнении сгусток выделяет желтоватую прозрачную жидкость, которая называется сывороткой.
В свертывании крови участвуют также тромбоциты, которые уплотняют сгусток. Этот процесс похож на получение творога из молока, когда сворачивается казеин (белок) и так же образуется сыворотка. Рана в процессе заживления способствует постепенному рассасыванию и растворению сгустка фибрина.
Как запускается процесс свертывания?
А. А. Шмидт в 1861 году выяснил, что процесс свертывания крови является полностью ферментативным. Он установил, что превращение фибриногена, который растворен в плазме, в фибрин (нерастворимый специфический белок), происходит при участии тромбина – особого фермента.
У человека в крови постоянно имеется немного тромбина, который находится в неактивном состоянии, протромбине, как его еще называют. Протромбин образуется в печени человека и превращается в активный тромбин под воздействием тромбопластина и солей кальция, имеющихся в плазме. Нужно сказать, что тромбопластин не содержится в крови, он образуется только в процессе разрушения тромбоцитов и при повреждениях других клеток организма.
Возникновение тромбопластина – это довольно сложный процесс, так как кроме тромбоцитов в нем участвуют некоторые белки, содержащиеся в плазме. При отсутствии в крови отдельных белков свертывание крови может быть замедлено или вообще не происходить. Например, если в плазме недостает одного из глобулинов, то развивается всем известное заболевание гемофилия (или по другому – кровоточивость). Те люди, которые живут с этим недугом, могут потерять значительные объемы крови вследствие даже небольшой царапины.
Фазы свертывания крови
Таким образом, свертывание крови – это поэтапный процесс, который состоит из трех фаз. Первая считается самой сложной, в процессе которой происходит образование комплексного соединения тромбопластина. В следующей фазе для свертывания крови необходимы тромбопластин и протромбин (неактивный фермент плазмы). Первый оказывает действие на второй и, тем самым превращает его в активный тромбин. И в заключительной третьей фазе тромбин, в свою очередь, оказывает воздействие на фибриноген (белок, который растворен в плазме крови), превращая его в фибрин – нерастворимый белок. То есть с помощью свертывания кровь переходит из жидкого в желеобразное состояние.
Типы тромбов
Выделяют 3 типа кровяных сгустков или тромбов:
- Из фибрина и тромбоцитов образуется белый тромб, он содержит относительно небольшое количество эритроцитов. Обычно появляется в тех местах повреждения сосуда, где кровоток обладает большой скоростью (в артериях).
- В капиллярах (очень маленьких сосудах) образуется диссеминированные отложения фибрина. Это и есть второй тип тромбов.
- И последние – это красные тромбы. Они появляются в местах замедленного кровотока и при обязательном отсутствии изменений в стенке сосуда.
Факторы свертывания крови
Образование тромба является очень сложным процессом, в нем участвуют многочисленные белки и ферменты, которые находятся в плазме крови, тромбоцитах и ткани. Это и есть факторы свертывания крови. Те из них, которые содержатся в плазме, принято обозначать римскими цифрами. Арабскими указываются факторы тромбоцитов. В организме человека имеются все факторы свертываемости крови, находящиеся в неактивном состоянии. При повреждении сосуда происходит быстрая последовательная активация их всех, в результате этого кровь сворачивается.
Свертывание крови, норма
Для того чтобы определить, нормально ли сворачивается кровь, проводят исследование, которое называется коагулограммой. Сделать такой анализ необходимо, если у человека есть тромбозы, аутоиммунные заболевания, варикозное расширение вен, острые и хронические кровотечения. Также обязательно его проходят беременные женщины и те, кто готовится к операции. Для такого рода исследования обычно берут кровь из пальца или вены.
Время свертывания крови – это 3-4 минуты. По прошествии 5-6 минут она полностью сворачивается и становится студенистым сгустком. Что касается капилляров, то тромб образуется за время около 2-х минут. Известно, что с возрастом время, затрачиваемое на свертывание крови, увеличивается. Так, у детей от 8 до 11 лет этот процесс начинается через 1,5-2 минуты, а заканчивается уже по истечении 2,5-5 минут.
Показатели свертываемости крови
Протромбин – это белок, который отвечает за свертывание крови и является важным составляющим элементом тромбина. Его норма 78-142%.
Протромбиновый индекс (ПТИ) вычисляется как отношение ПТИ, принятого за стандарт, к ПТИ обследуемого пациента, выражается в процентах. Нормой является 70-100%.
Протромбиновое время – это период времени, за который происходит свертывание, в норме 11-15 секунд у взрослых и 13-17 секунд у новорожденных. С помощью этого показателя можно диагностировать ДВС-синдром, гемофилию и контролировать состояние крови при приеме гепарина. Тромбиновое время является самым главным показателем, в норме оно составляет от 14 до 21 секунды.
Фибриноген является белком плазмы, он несет ответственность за образование тромба, его количество может сообщить о воспалении в организме. У взрослых его содержание должно быть 2,00-4,00 г/л, у новорожденных же 1,25-3,00 г/л.
Антитромбин – это специфический белок, который обеспечивает рассасывание образовавшегося тромба.
Две системы нашего организма
Конечно, при кровотечениях очень важна быстрая свертываемость крови, чтобы свести кровопотери к нулю. Сама же она всегда должна оставаться в жидком состоянии. Но существуют патологические состояния, приводящие к свертыванию крови внутри сосудов, а это представляет большую опасность для человека, чем кровоточивость. Такие заболевания, как тромбозы венечных сердечных сосудов, тромбозы легочной артерии, тромбозы сосудов головного мозга и др., связаны с этой проблемой.
Известно, что в организме человека сосуществуют две системы. Одна способствует скорейшему свертыванию крови, вторая же всячески этому препятствуют. Если же обе эти системы находятся в равновесии, то кровь будет сворачиваться при внешних повреждениях сосудов, а внутри них будет жидкой.
Что способствует свертыванию крови?
Ученые доказали, что нервная система может оказать влияние на процесс образования кровяного сгустка. Так, время свертывания крови уменьшается при болевых раздражениях. Условные рефлексы могут также оказать влияние на свертывание. Такое вещество, как адреналин, которое выделяется из надпочечников, способствует скорейшему свертыванию крови. Одновременно с этим он способен сделать артерии и артериолы более узкими и таким образом снизить возможные кровопотери. В свертывании крови участвуют также витамин К и соли кальция. Они помогают скорейшему протеканию этого процесса, но есть и другая система в организме, которая препятствует ему.
Что препятствует свертыванию крови?
В клетках печени, легких имеется гепарин – особое вещество, прекращающее свертывание крови. Оно не дает образовываться тромбопластину. Известно, что содержание гепарина у юношей и подростков после работы уменьшается на 35-46%, у взрослых же не изменяется.
Сыворотка крови содержит белок, который получил название фибринолизин. Он участвует в растворении фибрина. Известно, что боль средней силы может ускорить свертываемость, однако сильная боль замедляет этот процесс. Препятствует свертыванию крови низкая температура. Оптимальной считается температура тела здорового человека. На холоде кровь сворачивается медленно, иногда этот процесс вообще не происходит.
Увеличивать время свертывания могут соли кислот (лимонной и щавелевой), осаждающие необходимые для быстрого свертывания соли кальция, а также гирудин, фибринолизин, лимоннокислый натрий и калий. Медицинские пиявки могут вырабатывать с помощью шейных желез особое вещество – гирудин, которое обладает противосвертывающим эффектом.
Свертываемость у новорожденных
В первую неделю жизни новорожденного свертываемость его крови происходит очень медленно, но уже в течение второй недели показатели уровня протромбина и всех факторов свертывания приближаются к норме взрослого человека (30-60%). Уже через 2 недели после появления на свет содержание фибриногена в крови сильно возрастает и становится как у взрослого человека. К концу первого года жизни у ребенка приближается к норме взрослого содержание остальных факторов свертывания крови. Они достигают нормы к 12 годам.
www.syl.ru
Схема свертывания крови — Мегаобучалка
Во всех схемах выделяют три главные стадии гемокоогуляции:
1. Образование тромбопластина крови и тромбопластина ткани
2. Образование тромбина
3. Образование фибринового сгустка
Выделяют 2 механизма гемокоогуляции: внутренний механизм свертывания так называется потому что в нем участвуют факторы находящиеся внутри сосудистого русла и внешний механизм свертывания крови в нем помимо внутрисосудистых факторов участвуют еще и внешние факторы.
Внутренний механизм ввертывания крови (контактный)
Запускается при повреждении эндотелия сосудов например при атеросклерозе, после высоких доз катехоламином. В этом случае в участке повреждения приоткрывается субэндотелиальный слой в котором присутствует коллаген, фосфолипиды. К этому участку присоединяется 12-й фактор (пусковой фактор). Взаимодействуя с измененным эндотелием претерпевает конформационные структурные изменения и становится очень мощным активным протеолитическим ферментом. Этот фактор активирует:
- свертывающую систему крови
- активирует противосвертывающую систему
- активирует агрегацию тромбоцитов
- активирует кининовую систему
12 фактор контактируя переходит в 12 активный→активирует прекалликреин (14)→активирует кининоген (15)→повышают активность 12 фактора.
12а→активирует 11→11 активный→активирует 9→9а (ф. Кристмаса)→взаимодействует с 8 фактором и ионами Са→(9а+8+Са)→активирует 10 (при участии тромфоцитарного фактора Р3)→ 10а+5+Са→
Р3-фрагмент мембран тромбоцитов содержит липопротеиды и богат фосфолипидами (10а+5+Са+ Р3— тромбопластин крови ТПК)
ТПК запускает 2 стадию → активирует переход 2→2а→активный тромбин замускает 3 стадию.
Стадия образование нерастворимого тромбина. 1 (под воздействием АТК)→в фибрин мономер→фибринполимер.
Фибриноген – белок состоит из 6 ППЦ, включает 3 домена и выступающими пептилами. Под действием тромбина отщепляются А и В пептиды, формируются участки агрегации и фибриновые нити соединяются сначала в линейные цепи, а затем формируются ковалентные сшивки межцепочечные (в образовании которых участвует 13 фактор который активируется тромбином) между ГЛЮ и ЛИЗ.
Фибриновый сгусток подвергается сжатию (ретракции) за счет энергии АТФ и фактора Р8 – ретрактоэнзим.
Механизм свертывания носит каскадный характер т.е. усиливается от предшествующего этапа в этой схеме есть и обратные связи. 2а→активирует 13 фактор, 5 фактор, Р3 и 8 фактор.
Внешний механизм свертывания крови (прокоагуляция)
Включается при травме, разрыве сосуда и контакте плазмы с тканями. С плазмой крови взаимодействует фактор 3 → активирует 7 → 7а →(ТФ+7а+Са) – тромбопластин тканей.
2 стадия ТПТ активирует 10→(10а + 5+Са)→активируется 2→2а→фибриноген→фибрин. Время свертывания 10-12 секунд.
Важным витамином в свертывании крови является витамин К (нафтахинон, антигемморагический) Суточная потребность 10-20 мкг, необходим для синтез 2,7,9,10 факторов. В этих факторах образуется γ-карбокси-глютаминовая кислота.
Противосвертывающая система крови.
Уравновешивает активность свертывающей т.е.
| СС | ПСС |
| Тромбопластин | Антитромбопластин |
| Тромбин | 1) антитромбин 2) 2а→акт псс |
| Фибрин | Фибринолитическая система |
Противосвертывающие факторы обозначают антикоагулянты:
Антитромбопластины – антикоагулянты препятствующие образованию тромбопластина. К этим АТП относят много белков, фосфолипидов:
- ингибиторы сериновых протеаз (серпины) – гликопротеиды синтезируются в печени, эндотелии сосудов и блокируют 2, 7, 9, 10 факторы
- α-2-макро глобулин – обладает антипротеазной активностью, блокирует протеолитические ферменты свертывающей системы крови.
- антиконвертин – ингибирует 7 фактор
- Специфические антифакторы к 11, 12 фактору
Тромбиновый компонент антисвертыващей системы – активный тромбин запускает противосвертывающей каскадный мезханизм. Тромбин взаимодействует с особым белком эндотелия сосудов тромбомодулин + Са→этот комплекс ведет к образованию активной протеазы (протеин С)→взаимолействует с кофактором протеин S + Са→этот комплекс разрушает 5 и 8 фактор.
Для тромбина существуют антикоагулянты антитромбины которые инактивируют томбин: Антитромбин 3 – гликопротеид, синтезируется в печени, эндотелии, активируется гепарином разрушает 2а фактор → меньше свертывающая система.
Фибринолитическая система если сгусток все таки образовался он может подвергается расщеплению фибринолизу при участии фибринолитической системы. Основным компонентом ФЛС является фермент плазмин (фибринолизин) очень активный протеолитический фермент способный растворять фибриновый сгусток. Синтезируется из неактивного предшественника плазминогена в переходе ПГ в П участвуют активаторы двух видов:
1. Прямые:
· тканевые активаторы плазниногена (ТАП) синтезируются в эндотелии особенно много в плаценте, матке
· трипсин
· калликреин
· 12 а фактор
· урокиназа
2. Проактиваторы которые переходят в активаторы:
- Стрептокиназа
- Лизокиназы
У фибринолитической системы есть антифибринолитическая
Детские особенности
К моменту рождения имеются все факторы СС и ПСС концентрация некоторых из них (1,5,8,13) равна концентрации взрослых. Некоторые факторы в меньшей концентрации (2, 7, 9,10). Концентрация плазмина 1/3 от уровня взрослых.
Нарушение гемостаза.
Наблюдается при тромбоцитопениях, тромфоцитофилиях, тромбоцитопениях. Могут быть тромботические состояния при преобладаении свертывающей системы, гемморагические состояния при преобладании противосвертывающей системы, гемофилии А (8), В (9), С (11) парагемофилия (5).
megaobuchalka.ru
Свертывание крови — схема, таблица — Схемо.РФ
- Войти
- Регистрация
- Схемы
- Биология
- География
- История
- Математика и алгебра
- Медицина
- Обществознание
- Педагогика
- Политология
- Право
- Психология
- Русский язык
- Социология
- Физика
- Философия
- Химия
- Экономика
- Прочее
- Книги
- Биология
- География
- История
- Математика и алгебра
- Медицина
- Обществознание
- Педагогика
- Политология
- Право
- Психология
- Русский язык
- Социология
- Физика
- Философия
xn--e1aogju.xn--p1ai
Свёртывание крови — это… Что такое Свёртывание крови?
Свертывание крови – это важнейший этап работы системы гемостаза, отвечающей за остановку кровотечения при повреждении сосудистой системы организма. Свертыванию крови предшествует стадия первичного сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Этот первичный гемостаз почти целиком обусловлен сужением сосудов и механической закупоркой агрегатами тромбоцитов места повреждения сосудистой стенки. Характерное время для первичного гемостаза у здорового человека составляет 1-3 мин. Свёртывание крови (гемокоагуляция, коагуляция, плазменный гемостаз, вторичный гемостаз) — сложный биологический процесс образования в крови нитей белка фибрина, который полимеризуется и образует тромбы, в результате чего кровь теряет текучесть, приобретая творожистую консистенцию. Свертывание крови у здорового человека происходит локально, в месте образования первичной тромбоцитарной пробки. Характерное время образования фибринового сгустка – около 10 мин.
Физиология
Фибриновый сгусток, полученный путем добавления тромбина в цельную кровь. Сканирующая электронная микроскопия.Процесс гемостаза сводится к образованию тромбоцитарно-фибринового сгустка. Условно его разделяют на три стадии[1]:
- Временный (первичный) спазм сосудов;
- Образование тромбоцитарной пробки за счёт адгезии и агрегации тромбоцитов;
- Ретракция (сокращение и уплотнение) тромбоцитарной пробки.
Повреждение сосудов сопровождается немедленной активацией тромбоцитов. Адгезия (прилипание) тромбоцитов к волокнам соединительной ткани по краям раны обусловлена гликопротеином фактором Виллебранда[2]. Одновременно с адгезией наступает агрегация тромбоцитов: активированные тромбоциты присоединяются к поврежденным тканям и к друг другу, формируя агрегаты, преграждающие путь потере крови. Появляется тромбоцитарная пробка[1]
Из тромбоцитов, подвергшихся адгезии и агрегации, усиленно секретируются различные биологически активные вещества (АДФ, адреналин, норадреналин и др.), которые приводят к вторичной, необратимой агрегации. Одновременно с высвобождением тромбоцитарных факторов происходит образование тромбина[1], который воздействует на фибриноген с образованием сети фибрина, в которой застревают отдельные эритроциты и лейкоциты – образуется так называемый тромбоцитарно-фибриновый сгусток (тромбоцитарная пробка). Благодаря контрактильному белку тромбостенину тромбоциты подтягиваются друг к другу, тромбоцитарная пробка сокращается и уплотняется, наступает её ретракция[1].
Процесс свёртывания крови
Классическая схема свёртывания крови по Моравицу (1905 год)
Процесс свёртывания крови представляет собой преимущественно проферментно-ферментный каскад, в котором проферменты, переходя в активное состояние, приобретают способность активировать другие факторы свёртывания крови[1]. В самом простом виде процесс свёртывания крови может быть разделён на три фазы:
- фаза активация включает комплекс последовательных реакций, приводящих к образованию протромбиназы и переходу протромбина в тромбин;
- фаза коагуляции — образование фибрина из фибриногена;
- фаза ретракции — образование плотного фибринового сгустка.
Данная схема была описана ещё в 1905 году[3] Моравицем и до сих пор не утратила своей актуальности [4].
В области детального понимания процесса свертывания крови с 1905 года произошел значительный прогресс. Открыты десятки новых белков и реакций, участвующих в процессе свертывания крови, который имеет каскадный характер. Сложность этой системы обусловлена необходимостью регуляции данного процесса. Современное представление каскада реакций, сопровождающих свертывание крови, представлено на рис. 2 и 3. Вследствие разрушения тканевых клеток и активации тромбоцитов высвобождаются белки фосфолипопротеины, которые вместе с факторами плазмы Xa и Va, а также ионами Ca2+ образуют ферментный комплекс, который активирует протромбин. Если процесс свёртывания начинается под действием фосфолипопротеинов, выделяемых из клеток повреждённых сосудов или соединительной ткани, речь идёт о внешней системе свёртывания крови (внешний путь активации свертывания, или путь тканевого фактора). Основными компонентами этого пути являются 2 белка: фактор VIIа и тканевый фактор, комплекс этих 2 белков называют также комплексом внешней теназы.
Если же инициация происходит под влиянием факторов свёртывания, присутствующих в плазме, используют термин внутренняя система свёртывания. Комплекс факторов IXа и VIIIa, формирующийся на поверхности активированных тромбоцитов, называют внутренней теназой. Таким образом, фактор X может активироваться как комплексом VIIa—TF (внешняя теназа), так и комплексом IXa—VIIIa (внутренняя теназа). Внешняя и внутренняя системы свертывания крови дополняют друг друга[3].
В процессе адгезии форма тромбоцитов меняется — они становятся округлыми клетками с шиповидными отростками. Под влиянием АДФ (частично выделяется из повреждённых клеток) и адреналина способность тромбоцитов к агрегации повышается. При этом из них выделяются серотонин, катехоламины и ряд других веществ. Под их влиянием происходит сужение просвета повреждённых сосудов, возникает функциональная ишемия. В конечном итоге сосуды перекрываются массой тромбоцитов, прилипших к краям коллагеновых волокон по краям раны[3].
На этой стадии гемостаза под действием тканевого тромбопластина образуется тромбин. Именно он инициирует необратимую агрегацию тромбоцитов. Реагируя со специфическими рецепторами в мембране тромбоцитов, тромбин вызывает фосфорилирование внутриклеточных белков и высвобождение ионов Ca2+.
При наличии в крови ионов кальция под действием тромбина происходит полимеризация растворимого фибриногена (см. фибрин) и образование бесструктурной сети волокон нерастворимого фибрина. Начиная с этого момента в этих нитях начинают фильтроваться форменные элементы крови, создавая дополнительную жёсткость всей системе, и через некоторое время образуя тромбоцитарно-фибриновый сгусток (физиологический тромб), который закупоривает место разрыва, с одной стороны, предотвращая потерю крови, а с другой — блокируя поступление в кровь внешних веществ и микроорганизмов. На свёртывание крови влияет множество условий. Например, катионы ускоряют процесс, а анионы — замедляют. Кроме того, существуют вещества как полностью блокирующие свёртывание крови (гепарин, гирудин и т. д.), так и активирующие его (яд гюрзы, феракрил).
Врождённые нарушения системы свёртывания крови называют гемофилией.
Методы диагностики свертывания крови
Все многообразие клинических тестов свертывающей системы крови можно разделить на 2 группы:[5] глобальные (интегральные, общие) тесты и «локальные» (специфические) тесты. Глобальные тесты характеризуют результат работы всего каскада свертывания. Они подходят для диагностики общего состояния свертывающей системы крови и выраженности патологий, с одновременным учетом всех привходящих факторов влияний. Глобальные методы играют ключевую роль на первой стадии диагностики: они дают интегральную картину происходящих изменений в свертывающей системе и позволяют предсказывать тенденцию к гипер- или гипокоагуляции в целом. «Локальные» тесты характеризуют результат работы отдельных звеньев каскада свертывающей системы крови, а также отдельных факторов свертывания. Они незаменимы для возможного уточнения локализации патологии с точностью до фактора свертывания. Для получения полной картины работы гемостаза у пациента врач должен иметь возможность выбирать, какой тест ему необходим.
Глобальные тесты:
«Локальные» тесты:
Все методы, измеряющие промежуток времени с момента добавления реагента (активатора, запускающего процесс свертывания) до формирования фибринового сгустка в исследуемой плазме, относятся к клоттинговым методам (от англ. «сlot» – сгусток).
См. также
Примечания
- ↑ 1 2 3 4 5 Кузник Б. И. 6.4 Система гемостаза // Физиология человека / Под редакцией В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько. — М.:: Медицина, 2000. — Т. 1. — С. 313—325. — 448 с. — 3000 экз. — ISBN 5-225-00960-3
- ↑ Walsh P. N. Platelet-mediated coagulant protein interactions in hemostasis // Semin. Hematol. — 1985. — № 22 (3). — С. 178—186. — PMID 3898383.
- ↑ 1 2 3 Х. Вайс, В. Елькманн Глава 18. Функции крови. Раздел 6. Остановка кровотечения и свёртывание крови // Физиология человека / Под редакцией Р. Шмидта и Г. Тевса. — М.:: «Мир», 1996. — Т. 2. — С. 431—439. — ISBN 5-03-002544-8
- ↑ Коагуляционный гемостаз. Архивировано из первоисточника 20 ноября 2012.
- ↑ Пантелеев М. А., Васильев С. А., Синауридзе Е. И., Воробьев А. И., Атауллаханов Ф. И. Практическая коагулология / Под ред. А. И. Воробьева. — М.: Практическая медицина, 2011. — 192 с. — ISBN 978-5-98811-165-8
Ссылки
dal.academic.ru
Свёртывание крови — Википедия
Свёртывание крови — это важнейший этап работы системы гемостаза, отвечающий за остановку кровотечения при повреждении сосудистой системы организма. Совокупность взаимодействующих между собой весьма сложным образом различных факторов свёртывания крови образует систему свёртывания крови.
Свёртыванию крови предшествует стадия первичного сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Этот первичный гемостаз почти целиком обусловлен сужением сосудов и механической закупоркой агрегатами тромбоцитов места повреждения сосудистой стенки. Характерное время для первичного гемостаза у здорового человека составляет 1—3 минуты. Собственно свёртыванием крови (гемокоагуляция, коагуляция, плазменный гемостаз, вторичный гемостаз) называют сложный биологический процесс образования в крови нитей белка фибрина, который полимеризуется и образует тромбы, в результате чего кровь теряет текучесть, приобретая творожистую консистенцию. Свёртывание крови у здорового человека происходит локально, в месте образования первичной тромбоцитарной пробки. Характерное время образования фибринового сгустка — около 10 минут. Свёртывание крови — ферментативный процесс.
Основоположником современной физиологической теории свёртывания крови является Александр Шмидт. В научных исследованиях XXI века, проведённых на базе Гематологического научного центра под руководством Атауллаханова Ф. И., было убедительно показано[1][2], что свёртывание крови представляет собой типичный автоволновой процесс, в котором существенная роль принадлежит эффектам бифуркационной памяти.
Физиология
Фибриновый сгусток, полученный путём добавления тромбина в цельную кровь. Сканирующая электронная микроскопия.Процесс гемостаза сводится к образованию тромбоцитарно-фибринового сгустка. Условно его разделяют на три стадии[3]:
- временный (первичный) спазм сосудов;
- образование тромбоцитарной пробки за счёт адгезии и агрегации тромбоцитов;
- ретракция (сокращение и уплотнение) тромбоцитарной пробки.
Повреждение сосудов сопровождается немедленной активацией тромбоцитов. Адгезия (прилипание) тромбоцитов к волокнам соединительной ткани по краям раны обусловлена гликопротеином фактором Виллебранда[4]. Одновременно с адгезией наступает агрегация тромбоцитов: активированные тромбоциты присоединяются к повреждённым тканям и к друг другу, формируя агрегаты, преграждающие путь потере крови. Появляется тромбоцитарная пробка[3].
Из тромбоцитов, подвергшихся адгезии и агрегации, усиленно секретируются различные биологически активные вещества (АДФ, адреналин, норадреналин и другие), которые приводят к вторичной, необратимой агрегации. Одновременно с высвобождением тромбоцитарных факторов происходит образование тромбина[3], который воздействует на фибриноген с образованием сети фибрина, в которой застревают отдельные эритроциты и лейкоциты – образуется так называемый тромбоцитарно-фибриновый сгусток (тромбоцитарная пробка). Благодаря контрактильному белку тромбостенину тромбоциты подтягиваются друг к другу, тромбоцитарная пробка сокращается и уплотняется, наступает её ретракция[3].
Видео по теме
Процесс свёртывания крови
Классическая схема свёртывания крови по Моравицу (1905 год)
Процесс свёртывания крови представляет собой преимущественно проферментно-ферментный каскад, в котором проферменты, переходя в активное состояние, приобретают способность активировать другие факторы свёртывания крови[3]. В самом простом виде процесс свёртывания крови может быть разделён на три фазы:
- фаза активации включает комплекс последовательных реакций, приводящих к образованию протромбиназы и переходу протромбина в тромбин;
- фаза коагуляции — образование фибрина из фибриногена;
- фаза ретракции — образование плотного фибринового сгустка.
Данная схема была описана ещё в 1905 году[5] Моравицем и до сих пор не утратила своей актуальности[6].
В области детального понимания процесса свёртывания крови с 1905 года произошёл значительный прогресс. Открыты десятки новых белков и реакций, участвующих в процессе свёртывания крови, который имеет каскадный характер. Сложность этой системы обусловлена необходимостью регуляции данного процесса.
Современное представление с позиций физиологии каскада реакций, сопровождающих свёртывание крови, представлено на рис. 2 и 3. Вследствие разрушения тканевых клеток и активации тромбоцитов высвобождаются белки фосфолипопротеины, которые вместе с факторами плазмы Xa и Va, а также ионами Ca2+ образуют ферментный комплекс, который активирует протромбин. Если процесс свёртывания начинается под действием фосфолипопротеинов, выделяемых из клеток повреждённых сосудов или соединительной ткани, речь идёт о внешней системе свёртывания крови (внешний путь активации свёртывания, или путь тканевого фактора). Основными компонентами этого пути являются 2 белка: фактор VIIа и тканевый фактор, комплекс этих 2 белков называют также комплексом внешней теназы.
Если же инициация происходит под влиянием факторов свёртывания, присутствующих в плазме, используют термин внутренняя система свёртывания. Комплекс факторов IXа и VIIIa, формирующийся на поверхности активированных тромбоцитов, называют внутренней теназой. Таким образом, фактор X может активироваться как комплексом VIIa—TF (внешняя теназа), так и комплексом IXa—VIIIa (внутренняя теназа). Внешняя и внутренняя системы свёртывания крови дополняют друг друга[5].
В процессе адгезии форма тромбоцитов меняется — они становятся округлыми клетками с шиповидными отростками. Под влиянием АДФ (частично выделяется из повреждённых клеток) и адреналина способность тромбоцитов к агрегации повышается. При этом из них выделяются серотонин, катехоламины и ряд других веществ. Под их влиянием происходит сужение просвета повреждённых сосудов, возникает функциональная ишемия. В конечном итоге сосуды перекрываются массой тромбоцитов, прилипших к краям коллагеновых волокон по краям раны[5].
На этой стадии гемостаза под действием тканевого тромбопластина образуется тромбин. Именно он инициирует необратимую агрегацию тромбоцитов. Реагируя со специфическими рецепторами в мембране тромбоцитов, тромбин вызывает фосфорилирование внутриклеточных белков и высвобождение ионов Ca2+.
При наличии в крови ионов кальция под действием тромбина происходит полимеризация растворимого фибриногена (см. фибрин) и образование бесструктурной сети волокон нерастворимого фибрина. Начиная с этого момента в этих нитях начинают фильтроваться форменные элементы крови, создавая дополнительную жёсткость всей системе, и через некоторое время образуя тромбоцитарно-фибриновый сгусток (физиологический тромб), который закупоривает место разрыва, с одной стороны, предотвращая потерю крови, а с другой — блокируя поступление в кровь внешних веществ и микроорганизмов. На свёртывание крови влияет множество условий. Например, катионы ускоряют процесс, а анионы — замедляют. Кроме того, существуют вещества как полностью блокирующие свёртывание крови (гепарин, гирудин и другие), так и активирующие его (яд гюрзы, феракрил).
Врождённые нарушения системы свёртывания крови называют гемофилией.
Методы диагностики свёртывания крови
Все многообразие клинических тестов свёртывающей системы крови можно разделить на две группы[7]:
- глобальные (интегральные, общие) тесты;
- «локальные» (специфические) тесты.
Глобальные тесты характеризуют результат работы всего каскада свёртывания. Они подходят для диагностики общего состояния свёртывающей системы крови и выраженности патологий, с одновременным учётом всех привходящих факторов влияний. Глобальные методы играют ключевую роль на первой стадии диагностики: они дают интегральную картину происходящих изменений в свёртывающей системе и позволяют предсказывать тенденцию к гипер- или гипокоагуляции в целом. «Локальные» тесты характеризуют результат работы отдельных звеньев каскада свёртывающей системы крови, а также отдельных факторов свёртывания. Они незаменимы для возможного уточнения локализации патологии с точностью до фактора свёртывания. Для получения полной картины работы гемостаза у пациента врач должен иметь возможность выбирать, какой тест ему необходим.
Глобальные тесты:
«Локальные» тесты:
Все методы, измеряющие промежуток времени с момента добавления реагента (активатора, запускающего процесс свёртывания) до формирования фибринового сгустка в исследуемой плазме, относятся к клоттинговым методам (от англ. сlot — сгусток).
Нарушения свёртывания крови
Нарушения свёртываемости крови могут быть обусловлены дефицитом одного или нескольких факторов свёртывания крови, появлением в циркулирующей крови их иммунных ингибиторов
Примеры нарушений свёртывания крови:
См. также
Примечания
- ↑ Атауллаханов Ф. И., Зарницына В. И., Кондратович А. Ю., Лобанова Е. С., Сарбаш В. И. Особый класс автоволн — автоволны с остановкой — определяет пространственную динамику свертывания крови (рус.) // УФН : журнал. — 2002. — Т. 172, № 6. — С. 671—690. — ISSN 0042-1294. — DOI:10.3367/UFNr.0172.200206c.0671.
- ↑ Атауллаханов Ф. И., Лобанова Е. С., Морозова О. Л., Шноль Э. Э., Ермакова Е. А., Бутылин А. А., Заикин А. Н. Сложные режимы распространения возбуждения и самоорганизация в модели свертывания крови (рус.) // УФН : журнал. — 2007. — Т. 177, № 1. — С. 87—104. — ISSN 0042-1294. — DOI:10.3367/UFNr.0177.200701d.0087.
- ↑ 1 2 3 4 5 Кузник Б. И. 6.4 Система гемостаза // Физиология человека / Под редакцией В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько. — М.: Медицина, 2000. — Т. 1. — С. 313—325. — 448 с. — 3000 экз. — ISBN 5-225-00960-3.
- ↑ Walsh P. N. Platelet-mediated coagulant protein interactions in hemostasis // Semin. Hematol. — 1985. — № 22 (3). — С. 178—186. — PMID 3898383.
- ↑ 1 2 3 Вайс Х., Елькманн В. Глава 18. Функции крови. Раздел 6. Остановка кровотечения и свёртывание крови // Физиология человека / Под редакцией Р. Шмидта и Г. Тевса. — М.: Мир, 1996. — Т. 2. — С. 431—439. — ISBN 5-03-002544-8.
- ↑ Коагуляционный гемостаз. Архивировано 20 ноября 2012 года.
- ↑ Пантелеев М. А., Васильев С. А., Синауридзе Е. И., Воробьёв А. И., Атауллаханов Ф. И. Практическая коагулология / Под ред. А. И. Воробьёва. — М.: Практическая медицина, 2011. — 192 с. — ISBN 978-5-98811-165-8.
Ссылки
wiki2.red
